The effect of polymorphisms in cytochrome P450 2C9, cytochrome P450 4F2, epoxide hydrolase 1 and vitamin K epoxide reductase 1 on warfarin dose in Turkish patients

Abstract

Dar bir tedavi aralığına sahip olması ve hastaların ilaca olan cevapları arasında geniş farklılıklar bulunması, varfarin tedavisinde, belirlenen genlerdeki fonksiyonel polimorfizmlerin araştırılmasını gerektirmiştir. Bu çalışmanın esas amacı, varfarin dozu ayarlamasında, CYP2C9, CYP4F2, EPHX1 ve VKORC1 polimorfizmlerinin Türk popülasyonunda uygulanan varfarin dozu farklılıklarını belirleyip belirleyemeyeceği veya ne düzeyde belirleyeceğinin araştırılmasıdır. En son üç hastane ziyaretinde sabit doz ve (Uluslararası Normal Oran) İNR seviyesine ulaşan hastaların (n=100), birlikte kullandıkları ilaçları, kronik rahatsızlıkları, varfarin nedenli kanama veya tromboembolizmi, sigara/alkol kullanıp kullanmadığı ve haftalık yeşil sebze tüketim miktarı kaydedilmiştir. Hastalardan bir miktar kan alındıktan sonra, hastaların DNA'ları izole edilerek; CYP2C9, CYP4F2, EPHX1 ve VKORC1 genlerindeki polimorfizmlerinin tespiti için Gerçek Zamanlı-PZR kullanılmıştır. Varfarin dozu optimizasyonunda, genetik ve genetik olmayan bağımsız etkenlerin belirlenmesi için ?forward stepwise? regresyon analizi uygulanmıştır. Yaş ile birlikte CYP2C9 ve VKORC1 varyantlarının, varfarin doz ayarlamasında önemli haberciler olduğu bulunmuş ve doz farklılığının %28'i bu şekilde açıklanabilmiştir. Bizim çalışmamızda, CYP2C9 ve VKORC1 genotipleri varfarin doz farklılığı belirleyicisi olarak kalmış, buna ek olarak CYP4F2'nin doz farklılığına etki ettiği bulgusunu da doğrulamış olduk. Bu bilgilerin klinik kılavuza aktarılması, bu popüler antikoagulanın Türk hastalarda, başlangıç varfarin dozu ayarlamasında, sık İNR takibi zorunluluğunun azalmasında ve ilacın güvenliliğinin artmasında kullanışlı olabilecektir.

Having a narrow therapeutic index range and showing wide variation among patients in dose requirement, functional polymorphisms at determined genes are needed to be investigated for warfarin treatment. The chief objective of this study was to determine whether and in what extent variability in warfarin dose requirements was determined by polymorphisms in CYP2C9, CYP4F2, EPHX1 and VKORC1 in Turkish population. Patients (n=100) who had stable doses and (International Normalized Ratio) INRs at their last three consecutive visits were registered. Their concurrent medications, chronic illnesses, warfarin related bleedings or thromboembolisms, smoking, alcohol intake and weekly green vegetable consumption were recorded. After some blood sample was drawn, DNA was isolated and genotyped by Real Time-PCR for polymorphisms in CYP2C9, CYP4F2, EPHX1 and VKORC1. A forward stepwise regression analysis was used to determine the independent effects of genetic and non-genetic factors on warfarin dose optimization. In our study, in addition to age, genetic variants of CYP2C9 and VKORC1 were found to be significant predictor variables for the maintenance dose for warfarin, explaining 28% of dose variability. VKORC1 and CYP2C9 genotypes remain predictor variables of the warfarin dose, additionally we confirmed the finding that CYP4F2 contributes to dose variability as well. The translation of this knowledge into clinical guidelines can be useful for adjustment of initial warfarin dose, reduction of the burden of frequent INR measurements and improvement of the safety of use of this popular anticoagulant in Turkish patients.