Effects of gender differences on immune senescence mechanisms

Abstract

İmmün yaşlanma ilerleyen yaşlarda enfeksiyon ve diğer hastalıkların daha sık görülmesinin sebebi olarak kabul edilmektedir. Timus T hücre gelişiminin gerçekleştiği yerdir ve yaşlanma ile birlikte boyutu küçülmekte ve fonksiyonunu kaybetmektedir. Timusun yaşlanması timik involüsyon olarak adlandırılmaktadır. Timik involüsyon sonucunda naif T hücre üretimi azalmakta ve adaptif immün yanıt zayıflamaktadır. Timik involüsyon sürecinde kadın ve erkek bireyler arasında farklılık gözlenmiştir, dişilerde timustaki hücresellik ve naif T hücre çıktısı ilerleyen yaşlara kadar daha iyi korunmaktadır. Bu farklılığın sonucu olarak dişilerde otoimmün hastalıklar daha sık görülmektedir. Bu çalışmada testosteron ve östrojenin timik involüsyonda etkisini anlamak üzere testosteron ve letrozol verilen 3 aylık dişiler, 7 günlük dişi ve erkek, 3 aylık dişi ve erkek olmak üzere 6 fare deney grubu kullanılmıştır. Kemik iliğinde hematopoietik kök ve progenitör hücreler, timusta gelişen timositler ve lenfoid doku indükleyici (LTi), myeloid kökenli basklıyacı (MDSC) ve regülatör T (Treg) hücreler analiz edilmiştir. Gerçek zamanlı kantitatif PCR ile Arp 2/3 kompleks bileşeni ARP2, IL-22, IL-7, IL-7R, FGF7 (KGF) ve FGF7RII genlerinin ekspresyon düzeyleri analiz edilmiştir. ARP2 geni için metilasyon analizi yapılmıştır. Naif T hücre çıktısının belirlenilmesi için sjTREC kopya sayısına bakılmıştır. Dişilerde kemik iliğinde ortak lenfoid progenitör hücre sayısı daha fazladır. 3 aylık dişi bireylerde timus hücreselliği ile pozitif korelasyon gösteren LTi, çiftli negatif timositlerin sayısı erkeklere göre daha yüksek, kemik iliğinde de lenfoid progenitör sayısı daha yüksektir. Timus hücreselliğini arttıran FGF7 ekspresyonu 3 aylık dişilerde daha yüksektir. Hücre iskeletinin formasyonu ile ilgili Arp 2 ekspresyonu 3 aylık farelerde 7 günlük farelerden daha düşük düzeydedir. Erkek bireylerde baskılayıcı etkisi olduğu düşünülen Treg hücre sayısı daha yüksektir. Sonuç olarak, kemik iliğindeki hücrelerdeki değişim timositlerdeki değişim ile uyumludur, timus selülaritesine etkisi olduğu bilinen FGF7 gibi belirteçlerde cinsiyete bağlı farklılık gözükmektedir. LTi ve Treg hücrelerinin de cinsiyete bağlı timik involüsyon farklılığinda önemli role sahip olabileceği görülmüştür.

Immunosenescence is thought as the main cause of higher incidence of infections and other diseases in aged people. Thymus is the maturation site of developing thymocytes and its size and function decrease during aging , thymic aging is called as thymic involution. Thymic involution causes decrease in naïve T cell output and adaptive immune response. Gender based difference is observed for thymic involution. Thymic cellularity and thymic output were maintained better in women for advancing ages. Incidence of autoimmune diseases is higher in women as a result. In this study, we had six mice experiment groups as letrozole or testosterone treated 3 monts old females for analysis of testosterone and estrogen effects on thymic involution in addition to 7 days old male, 7 days old female, 3 months old male and 3 months old female groups. Hematopoietic stem and progenitor cells were analysed in bone marrow while thymocytes subpopulations, lymphoid tissue inducer (LTi) cells, myeloid derived suppressor cells (MDSC) and regulatory T (Treg) cells were analyzed for thymus. Thymic ACTR2 (Arp2/3 component), FGF7, FGF7RII, IL-7, IL-7R, IL-22 expressions were analyzed. Methylation analysis was made for ARP2 gene. Naive T cell output was analyzed with sjTREC copy number analysis. Numbers of LTi, double negative (DN) thymocytes which are positively correlated with thymic cellularity were significantly higher in 3 months old females while common lymphoid progenitors were significantly higher in 3 months old female bone marrow. FGF7 gene expression was higher in 3 months old females. Cytoskeleton formation related Arp2 gene in 3 months old mice thymus was found as lower than in 7 days old mice. Treg cells which may have negative effects on thymic stroma-thymocyte interactions was higher in 3 months old males. In conclusion, changes in bone marrow cells was correlated with changes in early thymocytes in thymus, gender seems as a determinant of changes in thymic cellularity related markers as FGF7. LTi and Treg cells may be important determinants of differences in thymic involution between genders.