Modeling optimal catalytic active sites for the Morita-Baylis-Hillman reaction

Abstract

Morita Baylis Hillman, yaygın olarak kullanılan bir C-C bağ oluşum reaksiyonudur. Basit başlangıç materyallerini, doğal ürünler ve bioaktif bileşiklerin çekirdeğini oluşturan yoğun fonksiyonel gruplara sahip ürünlere dönüştürür. Son yıllarda, biolojik alanda önemli ürünlerin sentezinde Morita Baylis Hillman reaksiyonunun kullanımı, bu dönüşümü seçici olarak katalize edebilecek verimli katalizörün geliştirilmesi üzerine çok sayıda çalışma yapılmasına öncülük etmiştir. Bunun yanında, biyolojik aktif bileşiklerin sentezinde yaygın kullanılan katalizörlerin varlığında elde edilen yavaş reaksiyon hızları önemli bir darboğaz olarak kalmaya devam etmektedir.Bu tezde, yeni biyokatalizörlerin geliştirilmesi amacıyla, B3LYP/6-31g(d) seviyesinde yoğunluk fonksiyoneli teorisi kullanılarak, doğal enzimlerin aktif bölgelerinde bulunan çeşitli amino asitlerin MBH reaksiyonu üzerine etkileri incelenmiş, reaksiyon için optimal teorik enzim aktif bölge modeli (teozim) tasarlanmış ve bunun enerji profili yaygın olarak kullanılan küçük moleküllü organik katalizörlerin enerji profiliyle karşılaştırılmıştır. Teorik aktif bölge modelleri tasarımında metil akrilat ve benzaldehit sübstrat olarak, serin-histidin-aspartat (nükleofilik üçlü) ve histidin-aspartat (nükleofilik ikili) nükleofilik katalizörler olarak; su, methanol ve fenol ise alternatif asit-baz katalizörleri olarak kullanılmıştır. Bütün teozim modellerinin hız belirleyici basamakları proton transfer adımı olarak belirlenmiştir. Sadece sübstrat ve nükleofilik üçlüyü içeren model için proton transfer basamağının aktivasyon enerjisi 62,9 kkal/mol bulunmuştur. Oksianyon boşluğu motifinin eklenmesi aktivasyon enerjisini 12,1 kkal/mol düşürmüştür. Asit-baz katalizörlerinin artan asitlik derecesi, fenol katalizörü varlığında hız belirleyici adımın aktivasyon enerjisini 48,5 kkcal/mol daha düşürmüştür. Sonuçlar, organokatalitik reaksiyon için hesaplanan enerji profili ile karşılaştırıldığında, tasarlanan en düşük enerjili teorik aktif bölgenin reaksiyon hızını önemli ölçüde arttıracağını önermektedir.

Morita-Baylis-Hillman (MBH) reaction is a widely used C-C bond formation reaction. It converts simple starting materials into highly functionalized compounds forming the core of many bioactive molecules and natural products. Usefulness of the MBH reaction in the synthesis of biologically important materials has led to a flurry of activity over the past few years for the identification of efficient catalysts that can selectively catalyze this transformation. Yet, the slow reaction rates in the presence of common catalysts remains to be a pivotal limitation in the synthesis of biologically active compounds. In this thesis, with the aim of developing novel biocatalysts, the catalytic effects of various amino acids found in natural enzyme active sites on the MBH reaction were explored, optimal theoretical enzyme active site models (theozymes) for the reaction were designed and their energy profiles were compared with the energy profiles of the commonly used small molecule organic catalysts using density functional theory at the B3LYP/6-31g(d) level. In constructing theozymes, methyl acrylate and benzaldehyde were used as substrates; histidine-aspartate-serine (nucleophilic triad) and histidine-aspartate (nucleophilic dyad) were evaluated as nucleophilic catalysts; as well water, methanol and phenol were applied as acid-base catalyst alternatives. For all theozymes, the rate determining step was found to be the proton transfer step. Theozyme with only the nucleophilic triad has an activation energy of 62.9 kcal/mol. Inclusion of the oxyanion hole motifs decreases the activation energy by 12.1 kcal/mol. The increasing acidity of acid-base catalyst drops the activation barrier by 48.5 kcal/mol for phenol. When compared to the calculated energy profile of the organocatalytic reaction, the results suggest that the designed lowest energy theoretical active site would significantly enhance the rate of the reaction.