A novel approach to targeted therapy for prostate cancer: Combination of BCL-2 and akt inhibitors

Abstract

Prostat kanseri günümüzde halen kansere bağlı ölümlerde ikinci sırada yer almaktadır. Sağlıklı dokular üzerinde toksik etkileri düşük olan yeni moleküllerin geliştirilmesi ve sinerjistik etkilerinin değerlendirilmesi etkili ve güvenli tedavi protokollerinin hazırlanmasında önemli ölçüde yol gösterici olacaktır.Bu çalışmada, hormona bağımlı olmayan prostat kanseri (PC-3, DU-145) ve sağlıklı (PNT-1A) hücre hatları üzerinde, ABT-737 ve erufosinin (ErPC3) hem tek başına hem de birlikte kullanımının in vitro koşullardaki antikanser etkisi değerlendirilmiştir. ABT-737 ve ErPC3 kombinasyonu PC-3 hücre hattında sinerjistik etki göstermiştir. DU-145 hücre hattı ise kombinasyon uygulamasına karşı direnç sergilemiş ve tek başına ErPC3 uygulamasına oranla sitotoksik etkide bir artış gözlenmemiştir. ABT-737 ve ErPC3'ün tek başına ve birlikte kullanımı PNT-1A hücrelerinde sağkalımı ancak en yüksek dozlarda ve düşük oranda etkilemiştir. Yara iyileşmesi, Annexin V apoptotik hücre analizi, Western Blot ve RT-PCR deneylerinden elde edilen sonuçların da bu bulguları desteklediği görülmektedir. Elde edilen sonuçlara göre, DU-145 hücre hattının ABT-737'ye daha az duyarlı olması anti-apoptotik Mcl-1 proteininin yüksek oranda eksprese olmasından kaynaklanmaktadır. Dolayısıyla, Mcl-1 proteininin ekspresyonu yüksek olan prostat kanseri hücre hatlarında ABT-737 ve ErPC3'ün birlikte kullanımının daha az etkili olacağı düşünülmektedir.Bu çalışma, ABT-737 ve ErPC3 kombinasyonunun hormona bağımlı olmayan prostat kanseri üzerindeki in vitro antikanser aktivitesini değerlendiren literatürdeki ilk çalışmadır. Söz konusu in vitro bulgular doğrultusunda, in vivo çalışmaların tasarlanıp yürütülmesinin elde edilen sonuçlara anlamlı katkı sağlaması ve aynı zamanda klinik çalışmalar için de bir temel oluşturması beklenmektedir.

Prostate cancer still remains the second rank in cancer-related deaths. The development of novel molecules with low toxicity on healthy tissues and evaluating their synergistic effects will provide considerable guidance to the preparation of effective and safe treatment protocols.In the current study, anticancer activity of ABT-737 and erufosine (ErPC3) alone and in combination, on hormone-independent prostate cancer (PC-3, DU-145) and healthy (PNT-1A) cell lines were evaluated under in vitro conditions. The combination of ABT-737 and ErPC3 displayed a synergistic effect in PC-3 cell lines. DU-145 cell lines exhibited resistance against the combination and no increase in cytotoxicity was observed as compared to ErPC3 alone. ABT-737 and ErPC3 alone and in combination slightly decreased the survival of PNT-1A cells only at the highest concentrations. The results obtained from wound healing, Annexin V apoptotic cell analysis, Western Blot and RT-PCR experiments also seemed to support these findings. According to these results, DU-145 cell line is less sensitive to ABT-737 due to the highly expressed anti-apoptotic Mcl-1 protein. Therefore, ABT-737 and ErPC3 combination can be considered less effective in the prostate cancer cell lines in which Mcl-1 protein is highly expressed.This is the first study in the literature which evaluates in vitro anti-cancer activity of ABT-737 and ErPC3 combination in hormone independent prostate cancer. In line with these in vitro findings, designing and conducting in vivo studies are expected to significantly contribute to the results of the current study and also to provide the basis of clinical trials.