The role of ETS family transcription factor Elk-1 in cancer stem cells

Abstract

Kanser kök hücre teorisine göre, tümörlerin kendini yenileme ve farklılaşma kapasitesine sahip hücrelerin bir alt popülasyonu, kanser kök hücreleri (KHK), normal kök hücrelerin bazı özelliklerini paylaşır. Spesifik sinyal yolaklarında ve akış aşağı gen anlatımlarındaki bozulmalar, kök hücrelerin düzenlenmesinde bozukluğa ve sonuçta tümör oluşumuna neden olabilir. Kök hücrenin kendini yenileme ya da farklılaşma kararını vermesinde transkripsiyonel ve translasyonel seviyelerdeki karmaşık etkileşim rol oynar. ETS transkripsiyon faktörleri ailesi, evrimsel olarak korunmuş en büyük transkripsiyon faktörü ailelerinden biridir. ETS'nin üçlü kompleks faktörü (TCF) alt ailesinin bir üyesi olan Elk-1, apoptoz, tümörgenez ve proliferasyon da dahil olmak üzere hücre içindeki birçok önemli işlemden sorumludur. Elk-1 nöronal sağkalımı düzenler ve nöroprotektiftir, ancak nöronlardaki sağkalımla ilgili transkripsiyon hedefleri henüz tam olarak tanımlanmamıştır. AxanLab'da daha önce yapılan bir mikrodizinin sonuçları da göz önüne alındığında, Elk-1 transkripsiyon faktörünün, köklülük genlerinin düzenlenmesinde ve beyin tümörü başlatıcı hücrelerde (BTBH) çoğalma/kendini yenileme/hayatta kalmada işlevsel olabileceği hipotezini açığa çıkarmıştır. Bu çalışmada BTBH'lerin pozitif seçim yoluyla izolasyonu için KHK markörü olarak CD133 kullanılmıştır. Elk-1'in bu bağlamdaki rolünü bulmak için, CD133+ BTBH'ler izole edilerek, karakterize edilmiş ve Elk-1 anlatımının hem kendini yenileme, hem de proliferasyon üzerindeki etkisi normoksik ve hipoksik koşullarda değerlendirilmiştir. Elk-1'in seçilen köklülük genlerinin, SOX2, NANOG ve POU5F1, promotörlerinin aktivitesi üzerindeki etkileri ve bunlar dahil bir grup seçili promotöre bağlanma kapasitesi kontrol edilmiştir. Elk-1 köklülük genlerinin promotörlerinin düzenlenmesinde rol alır. Bununla birlikte, BTBH'ler üzerindeki kontrolü doğrudan değildir ve oldukça karmaşık bir mekanizma mevcuttur. Elk-1'in, kanser kök hücrelerinin aktivitelerinin düzenlenmesindeki rolünün belirlenmesi ilerleyen dönemlerde başka çalışmalar ile desteklenerek kanser önleyici tedavilerin anahtarı olabilecektir.

According to the cancer stem cell theory, tumors have a subpopulation of cells that have the capacity for self-renewal and differentiation. These group of cells, namely cancer stem cells (CSCs), share some properties of normal stem cells. The dysregulation of specific signaling pathways and changes in downstream gene expression can cause failure in the regulation of stemness properties of stem cells, eventually causing tumorigenesis. There exists a complex interplay at both transcriptional and translational levels in the ultimate decision a stem cell or in this case a brain tumor-initiating cell (BTIC) to either keep itself as a stem cell (self-renewal) or become a specific cell through differentiation. The ETS family of transcription factors is one of the largest well-conserved transcription factor families. Elk-1, a TCF subfamily member, regulates many critical processes within the cell including apoptosis, tumorigenesis, and proliferation within the body. Elk-1 regulates neuronal survival and is neuroprotective; however, its survival-related transcriptional targets in neurons have not entirely identified yet. Together with the results of a former microarray conducted in the AxanLab, this led to the hypothesis that Elk-1 transcription factor may also be functional in regulating stemness genes and supporting their proliferation/self-renewal/survival in BTICs. In this study, CD133, a CSC marker, was used for the isolation of BTICs through positive selection. To find out the role of Elk-1, CD133+ BTICs were isolated, characterized, the effect of Elk-1 expression on the expression of various genes including the leading group of stemness genes, self-renewal, and proliferation in both normoxia and hypoxia were evaluated. The putative role of Elk-1 on the activity of selected promoters, namely SOX2, NANOG, and POU5F1, were assessed and the potential Elk-1 occupancy on several promoters were checked. Elk-1 roles in the regulation of the stemness gene promoters. The control over BTICs is not direct, but a rather complex mechanism is present. Finding out the role of Elk-1 from which the CSCs evade the regulations and the possible ways to overcome the progression of cancer can be the key for anti-cancer therapies.