Kalsitonin geni ile ilgili peptid (CGRP)`in bronşiyal astma patojenezindeki yeri ve Levkromakalim`in bronkodilatör etkinliğinin değerlendirilmesi

Abstract

I. ÖZET Bu çalışmada, yeni bir nöropeptid olan Kalsitonin Geni ile İlgili Peptid (CGRP)`1 in bronşiyal astına pato jenezindeki olası rolUnli ve bronkodi la tor etkisi bilinen K* kanal aktiva- türlerinin yeni üyesi 1 evkromakal im( BRL 38227) `in terapötik potansiyelini değerlendirmek amaçlanmıştır. Bu amaçla, izole kobay trakea preparatmda asetilkolin, histamin, serotonin gibi agonistlerin yanısıra CGRP ile de kontraksiyon yanıtları alınmış ve CGRP'nin asetilkolin kadar potent bir kontraktil ajan olduğu görü 1 muştur. 10` s Iİ asetilkolin ve CGRP ile alman kontraksiyon yanıtları sırası ile % 54.2i ± 5.6 ve % 63.6 ± 3.37 olmuştur. K* kanal aktivatörli 1 evkromaka 1 im, CGRP dahil tUm agonistlerin yanıtında belirgin bir inhibisyon yapmış ve en fazla relaksasyon (% 92.16) 10`* M CGRP'nin neden olduğu yanıtta görli 1 mtiştür. Çalışmanın invivo bölümünde, anestezi altındaki kobaylara uygulanan ilaçların oluşturduğu bronkokonst r i ks iyon, bir transducer yardımı ile yazdırıcıya kaydedilmiştir. İnvivo deney lerde birçok refleks mekanizmalar ve peptiderjik etkileşimlerin devreye girmesi ve inhale ettirilen peptidin reseptörlerine yeterince u laşarnamas ı, sonuç 1 ar m invitrodaki kadar gUçlü olmamasına neden olmuştur. Çeşitli kaynaklarda bronşiyal astmalı hastaların akciğer dokusunda eozinofil nötrof i 1 1 er in arttığı gösterildiği için CGRP'nin br onkoa 1 veo 1 er lavaj (BAL) sıvısındaki eozinofil sayısına etkilerinin ratlarda değerlendirilmesi de çalışmamızınbir 'başka parametresini oluşturmuştur. Kontrol grubuna, serum fizyolojik, deney grubuna ise İ0_fc ve 10~s M CGRP'nin portatif bir inhalatör yardımıyla inhale ettirilmesinden 5 saat sonra alınan BAL örneklerinden yapılan preparatlar değerlendirilerek eozinofil hUcre sayımı yapılmıştır. CGRP'nin doza bağlı olarak ve oldukça anlamlı bir şekilde (10`*M p< 0.001 ve İ0~s M p< 0.005) eozinofilik inf i 1 trasyonu stimüle ettiği görUlmUştvir. Sonuç olarak, CGRP'nin önceden bilinen birçok biyolojik etkisine ek olarak bu çalışmada havayollarında da oldukça potent bir kontraktil ajan olmasının yanısıra, astmadaki hipersen- sibilite ve inflamasyona katkıda bulunan eozinofil hücreler için de kemoatraktan bir peptid olduğu gösterilmiştir. Son zamanlarda astına pato jenezinde sıkça sözü edilen CGRP, bu özelliklerinden ötUrü astma patojenezine güçlü katkısı olan bir nöropept idd i r. Spesifik CGRP reseptör antagoni st 1 er inin sentez- lenip uygulanabilme olanağı doğduğunda astma bronşiyale tedavi sine bakışımızın değişeceği şüphesizdir. K* kanal akt i vatör 1 er i - nin yeni bulunan ve nispeten potent üyesi 1 evkromaka 1 im ise birçok dokudaki hi perpo lar ize edici etkisinin yanısıra havayol larında da dilatasyona neden olmasından ötürü astma. bronşiyale tedavisinde yeni bir ilaç grubu olacağı ümit edilmektedir.