Siklosporin A içeren mikroemülsiyon formülasyonunun geliştirilmesi ve in vitro değerlendirilmesi

Abstract

ÖZET Çalışmanın amacı, pratik olarak suda çözünmeyen bir etkin madde olan siklosporin A'nın etkin ve kararlı y/s tipi mikroemülsiyon formülasyonunu hazırlayarak, oküler kullanım için uygun yeni bir mikroemülsiyon formülasyonunun hazırlanıp, geliştirilmesidir. Bu amaçla, oküler kullanıma uygun, biyolojik olarak kabul edilebilir mikroemülsiyon bileşenleri seçilmiştir. Daha sonra literatürlerde belirtildiği şekilde y/s tipi mikroemülsiyon formülasyonu hazırlanmıştır. Elde edilen bu mikroemülsiyon formülasyonu, saydam ve kararlı bir formülasyondur. Kararlılığı, mikroemülsiyon sisteminin damlacık boyutu dağılımından takip edilebilmektedir. 6 ay'dan uzun süre değişik ortamlarda saklanan mikroemülsiyon sistemlerinin damlacık boyutu dağılımında herhangi bir değişim görülmemiştir. Siklosporin A, immünosüpresif etkili bir etkin maddedir. Molekül ağırlığının büyük olması nedeniyle oldukça yüksek lipofiliteye sahiptir. Siklosporin A, endojen üveit'de, nefrotik sendromda, romatoid artritte ve özellikle kuru göz sendromunda kullanılmaktadır. Ancak, bu etkin maddenin piyasada oral kullanımlı preparatlarının bulunmasına karşın göze uygulanabilecek herhangi bir formülasyonu bulunmamaktadır. İşte tüm bu nedenlerden dolayı etkin madde olarak siklosporin A seçilmiş; ve bu etkin maddenin de mikroemülsiyon formülasyonun uygun olacağı düşünülmüştür. Mikroemülsiyon formülasyonu, yağlı faz olarak izopropil miristat, yüzey etkin madde olarak Montanox 60® (Polisorbat 60®, Tween 60®), yardımcı yüzey etkin madde olarak da polietilen glikol 400 ve distile su kullanılarak hazırlanmıştır. Mikroemülsiyonlann fiziksel görünüş, faz ayrışması, damlacık büyüklüğü, kırılma indisi, elektriksel iletkenlik ve pH gibi fiziksel özellikleri farklı sıcaklıklarda (4°C, 40°C, 40°C + %60 RH, 25°C) saklanarak belirlenmiştir. 4°C'de saklanmış mikroemülsiyon formülasyonlarının damlacıkları arasında görülen aglomerasyon nedeniyle, bu ortamda saklanmış formülasyonun kararlı olmadığı sonucuna varılmıştır. Yaptığımız bu çalışma sonucunda, mikroemülsiyonlar, kararlı olmaları, saydam olmaları ve etkin maddenin yapışım bozacak herhangi bir olumsuzluğaneden olmaması gibi farmasötik özelliklere sahip olması nedeniyle, siklosporin A gibi suda çözünürlüğü zayıf, yüksek oranda lipofilik özellikli bir etkin maddenin oküler amaçlı kullanılması için uygun taşıyıcı sistemler olarak kabul edilebileceği belirlenmiştir. Ayrıca, y/s tipi mikroemülsiyonların saydam oldukları, göze uygulandıktan sonra hastanın görmesini olumsuz olarak etkilemeyeceği düşünüldüğünde, oldukça önemli bir farmasötik taşıyıcı sistemlerdir. Anahtar Kelimeler: Siklosporin A, Mikroemülsiyonlar, Kuru Göz.

ABSTRACT The purpose of the study is preparing and developing an appropriate novel microemulsion formulation for an ocular application by preparing active and stable o/w type microemulsion formulation of cyclosporin A whose aqueous solubility is low. For this purpose, microemulsion constituents which are biologically acceptable and appropriate for ocular use were chosen. O/w type microemulsion formulation was prepared as described in the literature. The microemulsion formulation obtained is a transparent and stable formulation. Its stability can be followed from the droplet size distribution of microemulsion system. No change was observed in droplet size distribution of microemulsion systems which were kept in different media for more than six months. Cyclosporin A is an immunosuppressive active substance. It has quite high lipophylity due to its high molecular weight. Cyclosporin A is used in endogen uveitis, nephrotic syndroma, rheumatoid artridis and especially in Dry Eye Syndrome. However, although this substance has commercially available oral preparations, it has no ophthalmic formulation. Considering all these reasons, cyclosporin A was chosen as an active substance and the microemulsion formulation was thought to be an appropriate delivery system. Microemulsion formulation was prepared using isopropyl myristate as the oily phase, Montanox 60® (Polysorbate 60®, Tween 60®) as the surface active substance, polyethylene glycol as the co-surfactand and distilled water. Physical properties of microemulsions like physical apparance, phase separation, droplet size, refractive index, electrical conductivity and pH value were determined after keeping at different temparatures (4°C, 40°C, 40°C+60% relative humidity, 25°C). Because of the aglomeration observed between globules of the microemulsion kept at 4°C, it was determined that the formulation stored in this medium was not stable. As a result of this study, microemulsions can be accepted as appropriate pharmaceutical systems for ophthalmic delivery since they are stable, transparent and that they do not lead to any chemical degradation of highly lipophilic active substance which are weakly soluble in water. Moreover, considering the transparency of o/w type microemulsions and no negative effect on the vision TG YUKSEKOGKtrriM KURUL* OOKÜMAIOASYON MERKEZİ iiiafter ophthalmic application, they are quite important pharmaceutical systems are quite important pharmaceutical systems when they are considered to be transparent and would not effect the vision of the patient after being applied to eye. Key Words: Cyclosporin A, Microemulsions, Dry Eye. IV