Flukonazol ve Ketokonazol`ün Beta-siklodekstrin ile hazırlanan kompleksleri üzerinde yapılan çalışmalar

Abstract

Flukonazol (FZ) ve ketokonazol (KZ), mikotik enfeksiyonların tedavisinde yaygın olarak kullanılan azol türevi antifungal farmasötik etkin maddelerdir. Her iki etkin maddenin de sudaki çözünürlüğü düşüktür. Doygunluk çözünürlüğünün arttırılmasına yönelik olarak kullanılan teknolojilerden bir tanesi siklodekstrin komplekslerinin hazırlanmasıdır. Bu amaçla, çözünürlük faz diyagramı çalışmalarının ardından farklı yöntemler (dondurarak kurutma, püskürterek kurutma, birlikte buharlaştırma ve yoğurma) kullanılarak FZ ve KZ'nin Beta-siklodekstrin (B-CD) ile kompleksleri hazırlanmıştır.1:1 molar oran ile hazırlanan kompleksler üzerinde % verim, termal, çözünürlük, parçacık şekli, X-ışını kırınımı, infrared, nükleer manyetik rezonans, etkin madde miktarı ve Candida albicans ile antifungal etkinlik analizleri yapılmıştır. FZ/B-CD kompleksleri ile hazırlanan sert selüloz kapsüllerin in vitro çözünme hızı, saf FZ ve piyasa kapsülü ile; KZ/B-CD kompleksleri ile hazırlanan vajinal supozituvarların in vitro çözünme hızı, saf KZ ve piyasadaki vajinal supozituvarı ile karşılaştırılmış ve f1 (fark), f2 (benzerlik) etkenleri açısından değerlendirilmiştir. İn vitro çözünme deneylerinde, USP 31'de tanımlanan palet yöntemi ile birlikte yüksek basınçlı sıvı kromatografisi miktar tayini yöntemi kullanılmıştır.B-CD komplekslerinin hazırlanması ile etkin maddelerin sudaki çözünürlüğünde ve antifungal etkinliklerinde, hazırlama yöntemine bağlı olarak farklı oranlarda artış tespit edilmiştir. B-CD komplekslerinden salımın saf etkin maddelere oranla yüksek olması, etkin madde ve siklodekstrin arasındaki etkileşim, yüksek enerjili amorf durum ve B-CD'nin sahip olduğu yüzey etkin özellik nedeniyle suda çözünmeyen etkin maddeler ve çözünme ortamları arasındaki yüzey geriliminin düşürülmesine bağlanmıştır.Sonuç olarak, geliştirmek istediğimiz FZ/B-CD ve KZ/B-CD komplekslerinin genel olarak değerlendirilmesinde; çözünürlük ve çözünme hızının arttırılması ile biyoyararlanım problemlerinin düzeltilebileceği, aynı zamanda Candida albicans üzerindeki antifungal etkinliğin artması ile de klinikte kullanılan etkin madde dozunun azaltılabileceği görülmüştür.

Fluconazole (FZ) and ketoconazole (KZ) are azole derivative antifungal pharmaceutical active agents which are widely used for the therapy of micotic infections. Both of the active agents have low aqueous solubility. Preparation of cyclodextrin complexes is one of the technologies used to enhance saturated solubility. For this purpose, following phase solubility diagram studies Beta-cyclodextrin (B-CD) complexes of FZ and KZ were prepared using different preparation methods (freeze drying, spray-drying, co-evaporation and kneading).Characterization of complexes prepared with molar ratio of 1:1 was performed by yield %, thermal, aqueous solubility, particle shape, X-ray diffraction, infrared, nuclear magnetic resonance, active agent amount and antifungal activity studies against Candida albicans. In vitro dissolution from hard cellulose capsules containing FZ/B-CD complexes was compared to pure FZ and its commercial capsules while in vitro dissolution from vaginal suppositories containing KZ/B-CD complexes were compared to the pure KZ and its commercial vaginal suppositories. During comparison f1 (difference) and f2 (similarity) factors were evaluated. Paddle method defined in USP 31 together with high pressure liquid chromatographic method were used in in vitro dissolution experiments.By means of B-CD complex preparation, varying enhancements in solubilities and antifungal activities of active agents were determined depending on preparation methods. High release of active agents from B-CD complexes compared to pure active agents was attributed to the interactions between B-CD and active agents, high energetic amorphous state and decrease in the interfacial tension between insoluble active agents and dissolution media.As a conclusion, the overall of FZ/B-CD and KZ/B-CD complexes designed to be developed showed that bioavailability problems could be overcome by increasing the aqueous solubility and dissolution and also clinical doses of active agents could be decreased by increase in the antifungal activity on Candida albicans.