Mianserin`in streptozotosin ile diyabet oluşturulmuş sıçanlarda gelişen nöropatik ağrı üzerine etkisinin araştırılması

Abstract

Bu tez çalışmasında, mianserin'in subakut uygulamasının, streptozotosin (STZ) ile diyabet oluşturulmuş sıçanlarda, 4. haftada nöropati gelişimine bağlı olarak ortaya çıkan hiperaljezi ve allodini üzerine etkileri çeşitli deneysel ağrı metotları ile araştırılmıştır. Mianserin uygulamalarının sıçanların kan glukoz seviyeleri üzerine etkileri, açlık kan glukozu ölçümleri ve oral glukoz tolerans testi uygulamaları ile değerlendirilmiştir. Yem ve su tüketimi, idrar ve dışkı atılımı gibi metabolik parametrelerin değişimi ise metabolik kafes düzenekleri ile izlenmiştir.Mianserin'in 30 ve 45 mg.kg-1 dozlarda 7 ve 14 gün süre uygulamasının diyabetik sıçanlardaki yüksek kan glukoz seviyelerini ve söz konusu hiperglisemiye bağlı olarak gelişen polidipsiyi, poliüriyi ve polifajiyi istatistiksel olarak anlamlı biçimde düzelttiği belirlenmiştir. Antihiperglisemik etki açısından mianserin'in 30 mg.kg-1 dozu referans ilaç metformin (1 g.kg-1) kadar etkili bulunmuştur.Diğer yandan, mianserin'in antihiperglisemik etki gösterdiği dozlarda hem opioid aracılıklı akut antinosiseptif etki gösterdiği hem de diyabetik nöropatiye bağlı olarak gelişen mekanik ve termal hiperaljeziyi etkili biçimde düzelttiği belirlenmiştir. Mianserin'in söz konusu antihiperaljezik etkisinin yanı sıra diyabete bağlı mekanik ve termal allodiniyi de azalttığı saptanmıştır.Bu tez çalışması ile atipik bir antidepresan olan mianserin'in deneysel diyabet modelinde metformin ile kıyaslanabilir ölçüde antihiperglisemik ve pregabalin (10 mg.kg-1) ile kıyaslanabilir ölçüde antihiperaljezik ve antiallodinik etkinlik gösterdiği ilk kez ortaya konulmuştur. Bununla birlikte, mianserin'in antihiperglisemik, antihiperaljezik ve antiallodinik etkilerinin altında yatan farmakolojik mekanizmalar aydınlatılmayı beklemektedir.Bu tez çalışmasının en önemli sonucu, diyabetik hastalarda insidansı yüksek olan nöropatik ağrının tedavisinde uygun ilaç seçimine yönelik yeni yaklaşımlara preklinik bir temel sağlayacak olmasıdır. Diğer yandan, mianserin'in diyabetik nöropati tedavisinde etkin bir alternatif ilaç olarak kabul edilebilmesi için, bu pre-klinik çalışma ile elde edilen bulguların klinik çalışmalar ile doğrulanmasının gerekliliği açıktır.

In this thesis study, effects of subacute administration of mianserin on diabetic hyperalgesia and allodynia, which developed 4 weeks after streptozotocin (STZ) injection, were investigated using several experimental pain-induction methods in rats with diabetes. Effects of mianserin administration on blood glucose levels in rats were assessed by measuring fasting blood glucose levels and conducting the oral glucose tolerance test. Changes in metabolic parameters such as food and water consumption and urine and faeces excretion were observed using a metabolic cage.Administration of mianserin for 7 and 14 days at doses of 30 and 45 mg.kg-1 significantly reduced the high blood glucose levels and improved polydipsia, polyuria, and polyphagia induced by the hyperglycaemic state. With regard to the anti-hyperglycaemic effect, mianserin administered at a dose of 30 mg?kg-1 was found to be as effective as the reference drug metformin (1 g.kg-1).Mianserin administered at doses that induced an anti-hyperglycaemic effect not only showed opioid-mediated acute anti-nociceptive activity but also effectively improved mechanical and thermal hyperalgesia caused by diabetic neuropathy. In addition to having an anti-hyperalgesic effect, mianserin attenuated diabetes-related mechanical and thermal allodynia.To the best of our knowledge, this is the first study to show that the anti-hyperglycaemic and anti-hyperalgesic/anti-allodynic effects of mianserin, an atypical anti-depressant, in the experimental diabetes model were comparable to those of the reference drugs metformin and pregabalin (10 mg.kg-1), respectively. However, the pharmacological mechanisms underlying the anti-hyperglycaemic, anti-hyperalgesic, and anti-allodynic effects of mianserin remain to be elucidated.The results of this thesis study will provide a pre-clinical basis for new approaches of proper drug selection for the treatment of neuropathic pain, which has a high incidence among diabetic patients. Nevertheless, for mianserin to be considered an effective alternative drug for the treatment of diabetic neuropathy, it is necessary to confirm the results of this pre-clinical study in clinical studies.