Agomelatin`in antinosiseptif etkinliğinin deneysel akut ağrı modelleri ile araştırılması

Abstract

Agomelatin, melatoninin MT1 ve MT2 reseptörlerine agonist ve serotoninin 5-HT2C reseptörlerine antagonist etki gösteren, kendine has etki mekanizmasına sahip yeni bir antidepresan ilaçtır. Bu tez çalışmasında agomelatin'in mekanik, termal ve kimyasal nosiseptif uyaran uygulamasına karşı antinosiseptif etkinliğinin taranması ve bu etkiye aracılık eden opioid reseptör alt-tiplerinin belirlenmesi planlanmıştır. Bu amaçla, sıcak plaka, kuyruk sıkıştırma ve asetik asid ile indüklenen kıvranma testleri yapılmıştırAgomelatin'in (40 mg.kg-1 ve 60 mg.kg-1), sıcak plaka ve kuyruk sıkıştırma testlerinde farelerin reaksiyon sürelerini anlamlı ölçüde artırmış olması, antinosiseptif aktivitenin supraspinal ve spinal mekanizmalar ile ilişkili olduğunu göstermiştir. Bu ilacın asetik asit kaynaklı kıvranma davranışlarının sayısını da anlamlı ölçüde azaltmış olması, antinosiseptif etkiye santral mekanizmaların yanı sıra periferik mekanizmaların da katıldığına işaret etmiştir. Farelerin Rota-rod testlerinde değerlendirilen motor koordinasyon değerlerinin değişmemiş olması, agomelatinin bu çalışmada ortaya konulan antinosiseptif etkisinin spesifik olduğuna işaret etmiştir.Nonselektif opioid reseptör antagonisti nalokson (5.48 mg.kg-1, i.p)'un agomelatin ile indüklenen antinosiseptif etkiyi ortadan kaldırmış olması, söz konusu etkiye opioid mekanizmaların katıldığına işaret etmiştir. Antinosiseptif etkiye µ, δ ve ҡ reseptörlerinin olası katılımı sırasıyla naloksonazin (7 mg.kg-1, s.c), naltrindol (0.99 mg.kg-1, i.p) ve nor-binaltorfimin (1.03 mg.kg-1, i.p) kullanılarak değerlendirilmiştir. Naloksonazin, naltrindol ve nor-binaltorfimin ön-uygulamaları, agomelatinin her üç nosiseptif testte de görülen antinosiseptif etkisini ortadan kaldırmıştır. Bu bulgular, antinosiseptif etkiye µ, δ ve ҡ reseptörlerinin her üçünün de katkıda bulunduğunu göstermiştir.Bu tez çalışması, agomelatinin µ, δ ve ҡ opioid reseptör aracılıklı akut antinosiseptif etkinliğinin gösterildiği ilk araştırma olma özelliğini taşımaktadır.

Agomelatine is a new antidepressant drug, acts through a unique mechanism of action, as a MT1 and MT2 melatonergic receptor agonist and a 5-HT2C serotonergic receptor antagonist. This thesis study was planned to investigate antinociceptive effect of agomelatine against acute mechanical, thermal and chemical nociceptive stimulus as well as to determine the opioid receptor subtypes mediating these effects. Hot plate, tail-clip and acetic acid induced writhing tests were performed with this purpose. Agomelatine (40 mg.kg-1 and 60 mg.kg-1) significantly increased the reaction time of mice both in the hot-plate and the tail-clip tests, suggesting the supraspinally and spinally mediated antinociceptive effect of this drug. Agomelatine administration also reduced the number of acetic acid induced writhing behaviours indicating the presence of peripherally mediated antinociceptive effect, as well as centrally mediated ones. On the other hand, falling latencies of mice in the Rota-rod test did not change upon the administration of agomelatine, which indicated that this drug showed specific anti-nociceptive effect. Agomelatine induced antinociceptive effect disappeared by pre-treatment with non-selective opioid receptor antagonist naloxone (5.48 mg/kg, i.p), which indicated the involvement of opioid mechanisms in the observed antinociception. Possible contribution of µ, δ and ҡ subtypes of opioid receptors to the antinociceptive activity were evaluated by using naloxonazine (7 mg/kg, s.c), naltrindole (0.99 mg/kg, i.p), and nor-binaltorphimine (1.03 mg/kg, i.p), respectively. Pretreatment using naloxonazine, naltrindole, and nor-binaltorphimine reversed the antinociceptive effect of agomelatine in all of the nociceptive tests, which indicated that μ, δ and ҡ opioid receptors contributed to the antinociceptive effect of this drug.This thesis study is the first research exhibiting μ, δ and ҡ opioid receptor mediated acute antinociceptive effect of agomelatine.