Agomelatinin antihiperaljezik ve antiallodinik etkilerinin deneysel diyabetik nöropati modeli ile araştırılması

Abstract

Bu tez çalışmasında, agomelatin'in streptozotosin (STZ) ile diyabet oluşturulmuş sıçanlarda gelişen hiperaljezi ve allodini üzerine terapötik etkinliği çeşitli deneysel ağrı metotları ile araştırılmıştır. Agomelatin'in akut ve subakut antinosiseptif etkinliği kuyruk sıkıştırma ve sıcak plaka testleri ile değerlendirilmiştir. Bu ilacın nöropatik ağrı üzerine olan etkisi ise mekanik ve termal uyaranların uygulandığı farklı deneysel modellerde incelenmiştir. Bu kapsamda, mekanik allodini ölçümleri için dinamik plantar aesthesiometer testi; mekanik hiperaljezi ölçümleri için Randal-Sellito testi; termal allodini ölçümleri için ılık plaka (38oC) testi ve termal hiperaljezi ölçümleri için de Hargreave's ve soğuk plaka (4oC) testleri uygulanmıştır. Elde edilen veriler agomelatin'in 40 ve 80 mg.kg-1 dozlarda akut uygulamasının, normoglisemik sıçanlarda opioid mekanizmaların aracılık ettiği güçlü bir antinosiseptif etkiye neden olduğunu göstermiştir. Diyabetik hayvanlar ile yapılan çalışmalardan elde edilen bulgular da agomelatin'in 40 ve 80 mg.kg-1 dozlarda subakut (7 ve 14 gün) uygulamalarının nöropatiye bağlı olarak gelişen hiperaljezi ve allodini yanıtlarını anlamlı biçimde düzelttiğini ortaya koymuştur. Agomelatin tedavisi, hiperaljezi ve allodini yanıtlarını normoglisemik kontrol hayvanlarının seviyesine geri dönecek ölçüde düzeltmiştir. Antihiperaljezik ve antiallodinik etki açısından agomelatin referans ilaç pregabalin (10 mg.kg-1) kadar etkili bulunmuştur. Agomelatin'in antihiperaljezik ve antiallodinik etkileri de, akut antinosiseptif etkisine benzer biçimde, nalokson uygulaması ile ortadan kalkmıştır. Bu bulgu, bu ilacın tekrarlı uygulamalarının nöropatik ağrı üzerindeki terapötik etkinliğine de opioid mekanizmaların katıldığına işaret etmiştir.Bu tez çalışması ile yeni bir antidepresan olan agomelatin'in hem akut ağrı ve hem de diyabetik nöropatik ağrı üzerine opioid mekanizmaların aracılık ettiği güçlü terapötik etkinlik gösterdiği ilk kez ortaya konulmuştur. Agomelatin'in antidepresan, anksiyolitik ve antinosiseptif etkileri aynı anda taşıdığı göz önünde bulundurulduğunda, bu ilacın diyabetik nöropatik ağrının yanı sıra, diyabetik hastalarda insidansı oldukça yüksek olan depresyon ve anksiyete gibi duygu-durum bozukluklarını da aynı anda tedavi etmek gibi bir avantaja sahip olabileceği ortadadır. Bu durum klinisyenlere polifarmasiden kaçınma olanağı sağlaması açısından önemlidir.

In this thesis study, therapeutic effect of agomelatine administration on hyperalgesia and allodynia, which developed in streptozotocin (STZ)-diabetic rats were investigated using several experimental pain-induction methods.Acute and subacute antinociceptive effects of agomelatine were evaluated by tail clip and hot-plate tests. Further, the effect of this drug on neuropathic pain was examined by various experimental models in which mechanical or thermal stimuli were applied. Dynamic plantar aesthesiometer test was performed for mechanical allodinia; Randal-Sellito test was performed for mechanical hyperalgesia; warm plate (38oC) test was performed for thermal allodinia; Hargreave's and cold plate (4oC) tests were performed for thermal hyperalgesia.Obtained data showed that, acute agomelatine administration, at 40 and 80 mg.kg-1 doses causes opioid mediated strong antinociceptive effect in normoglycemic rats. Besides, findings obtained from diabetic rats indicated that subacute administration (7 and 14 days) of agomelatine at 40 and 80 mg.kg-1 doses significantly improves neuropathy induced hyperalgesia and allodinia. Agomelatine treatment restored hyperalgesia and allodinia responses of the diabetic rats to the levels of normoglycemic control animals. Agomelatine was found to be effective as reference drug pregabalin (10 mg.kg-1).Similar to acute antinociceptive effect of agomelatine, antihyperalgesic and antiallodinic effects of this drug abolished by the naloxone administration. This finding pointed out that opiod mechanisms also involved in the therapeutic activity of repeated agomelatine administrations.Considering that agomelatine has antidepressant, anxiolytic and antinociceptive effects at the same time, this drug seem to has an advantage for treating painful diabetic neuropathy as well as diabetes induced affective disorders such as depression and anxiety, which have high incidence in the diabetic population. This advantage is important for clinicians to provide the ability to avoid polypharmacy.