Synthesis and biological evaluation of new cholinesterase inhibitors

Abstract

Alzheimer hastalığı (AH), yaşlı insanlarda yaygın olarak görülen ve demansa bağlı olarak ölüme neden olan bir nörodejeneratif hastalıktır. Birçok nedeni olan bu hastalığın ilerlemesinde ana patojenik sebep, beyindeki kolinerjik sistemin zayıflamasıdır. Asetilkolinesteraz (AChE) ve bütirilkolinesteraz (BChE) inhibitörleri, AH tedavisinde en umut verici hedeflerden biri olarak kabul edilmektedir. Her iki enzimin inhibisyonu hastalığın belirtilerini azaltmak ve hastalık ilerlemesini önlemek için uygun bir terapötik strateji olarak kabul edilmektedir. Yeni ilaçların keşfedilme hızı son on yıl içinde fark edilebilir şekilde artmıştır. Fakat mevcut seçenekler son derece sınırlıdır. Orjinal ilaç geliştirme çabalarına rağmen, henüz bu hastalığa yönelik radikal bir tedavisi bulunamamıştır. Günümüzde birkaç ilaç AH'in semptomlarını tedavi etmek için Gıda ve İlaç İdaresi tarafından onaylanmıştır. Bu bilgiler ışığında, basit ve etkili bir sentetik yöntemle Takrin ve Donepezil analoğu 2-(9-akridinilamino)-2-oksoetil piperazin/piperidin/morfolinkarboditiyoat türevleri, AChE ve BChE inhibitör aktiviteleri hedeflenerek sentezlenmiştir. Genel olarak, hedefler doğrultusunda güçlü BChE inhibitör etkiye sahip farklı türevlere ulaşılmıştır. Sentezlenen bu bileşiklerden özellikle sekiz tanesi, BChE'ye spesifik ve umut verici inhibitör etki göstermiştir. Ayrıca, 4n bileşiği hem AChE hem de BChE inhibitor etki sergilemiştir. Sentezlenen aktif bileşiklerin sağlıklı fibroblast hücreleri üzerindeki sitotoksisite testinde iyi tolere edildiği tesbit edilmiştir. En umut verici sonuçlara sahip olan 4n bileşiğinin BChE enzimi ile olası önemli etkileşimleri Docking çalışması ile tespit edilmiştir. Bu tez kapsamında elde edilen bulgular, yeni ve etkili sentetik antiAlzheimer bileşiklerin geliştirilmesine ve hastalığın tedavisine yönelik ileriki çalışmalara katkı sağlayacaktır.

Alzheimer's disease (AD) is a neurodegenerative disorder mostly influencing the elderly and causes death due to dementia. The main pathogenic feature connected with the progression of this multifactorial disease is the weakening of the cholinergic system in the brain. Cholinesterase (ChEs) inhibitors are recognized as one of the most promising targets in the treatment of AD. The inhibition of both enzymes has been approved as an appropriate therapeutic strategy to reduce the symptoms of disease and prevent disease progression; as well. The speed of medication explore has quickened detectably during the recent decade. Despite efforts to discover the original drugs, a radical treatment for this disease has not been found yet. A few drugs are approved by Food and Drug Administration to treat symptoms of AD. These medications are not ready to change or anticipate malady progression, they are, rather, palliative in easing the symptoms of malady. Inspired by what previously mentioned and by using simple and efficient synthetic way, 2-(9-acridinylamino)-2-oxoethyl piperazine/piperidine/morpholinecarbodithioate derivatives incorporating 9-aminoacridine and Donepezil like analogues were synthesized for the targeted modulation of acetylcholinesterase (AChE) and butyrylcholinesterase (BChE) activity. In general, we have achieved our desired aim, thus, eight derivatives demonstrated a specific and promising action against BChE. Furthermore, compound 4n showed probable inhibitory activity against both enzymes. It has been found that the active compounds are well tolerated in the cytotoxicity test. Possible interactions between the lead compound 4n and BChE enzyme were determined by a docking study. The findings obtained within this thesis will contribute to the development of new and effective synthetic anti-Alzheimer compounds and will ideally encourage future screening against AD.