Protokateşik asitin analjezik etkisine kannabinoiderjik sistemin katılımı

Abstract

Protokateşik asit nörodejeneratif hastalıkların ilerlemesi üzerine etkili olması nedeni ile öne çıkan fenolik bir antioksidandır. Analjezik etkisine aracılık eden çeşitli mekanizmalar gösterilse de, bu mekanizmalar etkinliğini tam olarak açıklayamamaktadır. Bu tez çalışmasında, protokateşik asitin analjezik etkinliğine ağrı yolaklarının santral ve periferal seviyelerindeki CB1 ve CB2 reseptörlerinin aktivasyonu ile birlikte nosiseptif süreci baskılayan kannabinoiderjik sistemin olası katılımının araştırılması amaçlandı. Bu amaçla farelerde 75, 150 ve 300 mg/kg (i.p.) protokateşik asitin analjezik etkinliği asetik asitle-indüklenen kıvranma testi ve kuyruk-daldırma testi ile belirlenerek 300 mg/kg (i.p.) dipiron ve non-spesifik CB reseptör agonisti 5 mg/kg (i.p.) WIN 55,212-2'in analjezik etkisi ile karşılaştırıldı. Protokateşik asit analjezisine kannabinoiderjik sistem katkısının araştırılması için; 300 mg/kg protokateşik asit öncesi ayrı ayrı CB1 antagonisti 8 mg/kg AM-251 (i.p.) ve CB2 antagonisti 8 mg/kg AM-630 (i.p.) ön- uygulamaları yapıldı. Ayrıca, protokateşik asitin lokomotor aktivite üzerine etkisi aktivite kafesi kullanılarak değerlendirildi. Protokateşik asitin lokomotor aktivite değişikliğinden bağımsız ve doza-bağlı olarak analjezik etki gösterdiği ve etkisinin dipiron ve WIN 55,212-2'in analjezik etkisi ile karşılaştırılabilir düzeyde olduğu belirlendi. Kuyruk-daldırma ve kıvranma testinde CB1 reseptör antagonisti AM-251 ön-uygulamasının protokateşik asit ile indüklenen analjeziyi anlamlı bir şekilde antagonize ettiği belirlenirken, CB2 reseptör antagonisti AM-630 ön-uygulamasının yalnızca kuyruk-daldırma testinde etkili olduğu belirlendi. Bu sonuçlardan hareketle, protokateşik asitin analjezik etkisine, kannabinoiderjik modülasyonun periferden ziyade spinal seviyede katkı sağladığı ve özellikle periferde CB2 reseptör aktivasyonundan ziyade CB1 reseptör aktivasyonunun aracılık ettiği düşünüldü.Anahtar Kelimeler: Protokateşik asit, Ağrı, CB1 reseptör, CB2 reseptör, Kannabinoiderjiksistem

Protocatechuic acid is a phenolic antioxidant which is prominent due to its effect on the progression of neurodegenerative diseases. Although there are various mechanisms that mediate its analgesic effect, these mechanisms do not fully explain its effectiveness. In this thesis, it is aimed to investigate the possible contribution of cannabinoidergic system that supresses the nociceptive process by the activation of CB1 and CB2 receptors in central and peripheral levels of pain pathways to the analgesic activity of protocatechuic acid. For this purpose, the analgesic activity of protocatechuic acid is determined at the doses of 75, 150 and 300 mg/kg (i.p.) by acetic acid-induced writhing test and tail-immersion test in mice; it was compared to the analgesic effect of 300 mg/kg (i.p.) dipyrone and 5 mg/kg (i.p.) non-specific CB receptor agonist WIN 55,212-2. For the investigation of cannabinoidergic system's contribution to protocatechuic acid analgesia; pre-administration of 8 mg/kg (i.p.) AM-251 and 8 mg/kg (i.p.) CB2 antagonist AM-630 were performed separately before 300 mg/kg protocatechuic acid. In addition, the effect of protocatechuic acid on locomotor activity was evaluated using the activity cage. It was determined that protocatechuic acid has dose-dependent analgesic effect independently from locomotor activity change and is comparable with analgesic effects of dipyrone and WIN 55,212-2. It was determined that pre-administration of CB1 receptor antagonist AM-251 significantly antagonized the protocatechuic acid-induced analgesia in the tail-immersion and writhing test, whereas pre-administration of CB2 receptor antagonist AM-630 was found to be effective only in the tail-immersion test. Based on these results, it is thought that cannabinoidergic modulation contributes to the analgesic activity of protocatechuik acid on the spinal level rather than the periphery and is significantly mediated by CB1 receptor activation rather than CB2 receptor activation in the periphery.Keywords: Protocatechuic acid, Pain, CB1 receptor, CB2 receptor, Cannabinoidergic system