Monoamin oksidaz enzimi inhibitörü ilaçların in vitro hepatotoksik etkilerinin değerlendirilmesi

Abstract

Monoamin oksidaz (MAO) inhibitörleri, uzun yıllardır depresyon, panik hastalığı ve sosyal fobinin tedavisinde kullanılmaktadır. Bu ilaçların uzun süreli kullanımına rağmen karaciğer hasarı açısından hepatotoksik etki profilleri ve bu etkilerin mekanizmaları hala tam olarak aydınlatılamamıştır; ancak MAO inhibitörlerinin ilaçlarla indüklenen karaciğer hasarı (İİKH) için yüksek risk taşıdığı ifade edilmektedir. Bu noktadan hareketle; tez kapsamında MAO inhibitörü ilaçlardan Moklobemid, Selejilin ve Klorjilinin hepatotoksisitesinin HepG2 hücre hatları üzerinde değerlendirilmesi amaçlanmıştır. Bu amaçla ajanların 3-(4,5-dimetil-2-tiyazolil)-2,5-difenil tetrazolyum bromür (MTT) yöntemi ile sitotoksik etkileri, olası toksisitenin biyogöstergeleri olan alanin aminotransferaz (ALT), aspartat aminotransferaz (AST), üre ve total bilirubin (TBILI) seviyeleri, apoptotik/nekrotik hücre ölümünün belirlenmesi, oksidatif stres parametreleri belirlenerek; olası hepatotoksisiteleri ve mekanizmaları değerlendirilmiştir. Sonuç olarak; Klorjilin sitotoksisiteyi indüklemiş ve ALT, AST ve üre miktarlarını arttırmıştır. Selejilin ALT, AST ve üre seviyelerini azaltmıştır. Tüm ilaçlar apoptotik süreçleri ve oksidatif stresi indüklemiş; fakat moklobemid pozitif kontrole kıyasla anlamlı reaktif oksijen türleri (ROT) artışına yol açmıştır. Tüm sonuçlar değerlendirildiğinde, klorjilin diğer ajanlara göre daha fazla hepatotoksisite belirtecinde anlamlı farklılıklara yol açmıştır. Sonuç olarak bu tez çalışmasında hem MAO inhibitörlerinin hepatotoksisite izlemi gerçekleştirilmiş hem de preklinik dönemde tespiti oldukça zor fakat sonuçları yıkıcı olabilen İİKH için de diğer ilaçlar açısından bir izlem yöntemi ortaya konmuştur.

Monoamine oxidase (MAO) inhibitors have been used for many years in the treatment of depression, panic disease and social phobia. Despite the long-term use of these drugs, the hepatotoxic effect profiles and mechanisms of these effects in terms of liver damage are still not fully elucidated; however, MAO inhibitors are reported to be at high risk for drug-induced liver injury (DILI). From this point; The aim of this thesis is to evaluate hepatotoxicity of MAO inhibitor drugs Moclobemide, Selegiline and Chlorgiline on HepG2 cell lines. For this purpose, cytotoxic effects of agents by 3- (4,5-dimethyl-2-thiazolyl) -2,5-diphenyl tetrazolium bromide (MTT) method, alanine aminotransferase (ALT), aspartate aminotransferase (AST), urea and total bilirubin (TBILI) levels, biomarkers of possible toxicity, determination of apoptotic/necrotic cell death, oxidative stress parameters were determined; possible hepatotoxicity and mechanisms were evaluated. As a result, chlorgiline induced cytotoxicity and apoptosis and increased ALT, AST and urea levels. Selegiline decreased ALT, AST and urea levels. All drugs induced apoptotic processes and oxidative stress; however, moclobemide led to significant reactive oxygen species (ROS) increase compared to positive control. When all the results were evaluated, chlorgiline caused significant differences in the markers of more hepatotoxicity than other agents. As a result, in this study, hepatotoxicity monitoring of MAO inhibitors was performed and a new follow-up method for DILI, which can be difficult to detect in the preclinical period but the results can be destructive, has been proposed.