Computer simulation of NGF induced TrkA signal transduction pathway in PC12 cells

Abstract

NGF İLE UYARILAN TrkA SİNYAL YOLAĞININ PC12 HÜCRELERİNDE BİLGİSAYARLA SİMÜLASYONU ÖZET TrkA, sinir büyüme faktörü (NGF) tarafından aktive edilen bir tirozin kinaz almacıdır. Sinir hücresi olmayan hücrelerde, TrkA'nm NGF ile uyarılması mitojenik bir aktivasyon oluşmasmı sağlar. Buna karşılık aynı aktivasyon sinir öncü hücrelerinde farklılaşmaya yol açar. NGF ile uyarılmış TrkA yolağının aktif kalma süresi, verilecek olan hücresel tepkide önemli bir rol oynar. PC 12 hücrelerinde, NGF ile uyarılmış TrkA tarafından aktive edilen Shc/Grb2/SOS/Ras/Rafl/kısa-süreli-aktif MAPK yolağı, mitogenez olmasını sağlarken, yine NGF ile uyarılmış TrkA tarafından aktive edilen FRS- 2/SHP2/Crk/C3G/Rapl/B-Raf/uzun-süreli-aktif MAPK yolağının farklılaşmaya sebep olduğu deneysel olarak gösterilmiştir. Kinetik modellemelerin bilgisayarla simülasyonu, biyokimya alanında önemli bir rol oynamaktadır. Bu çalışmanın amacı, PC 12 hücrelerinde, NGF ile uyarılmış TrkA Almacı Sinyal Yolağım, Shc/Grb2/SOS/Ras/c-Raf ve FRS-2/SFfP2/Crk/C3 G/Rap 1/B-Raf yolaklarının simülasyonu ile incelemektir. Bu simülasyon için Gepasi biyokimyasal modelleme yazılım paketi kullanılmıştır. Bu çalışmada, Shc/Grb2/SOS/Ras/c-Raf ve FRS- 2/SHP2/Crk/C3G/Rap 1/B-Raf yolaklarının MAPK aktivasyon kinetiğine olan etkileri, bu yolakların dört farklı durumu incelenerek gösterilmiştir. Ayrıca MAPK'larm uzun süreli aktivasyonunda önemli rol alan basamaklar belirlenmiştir. / Sinir hücresi olması beklenen bir hücrenin bölünmeye başlaması kanser gibi kötü sonuçlar doğurabilir. Bu çalışmada incelenen iki yolağın önemi bu noktada ortaya çıkmaktadır. Buradan yola çıkılarak, kanserin sebeplerini ve çözüm yollarını bulmak için hücresel düzeydeki sinyal yolaklarım araştırmak gerektiği anlaşılır. Anahtar Sözcükler: Bilgisayar simülasyonu, Gepasi, NGF, PC 12 hücreleri, TrkA

IV COMPUTER SIMULATION OF NGF INDUCED TrkA SIGNAL TRANSDUCTION PATHWAY IN PC12 CELLS ABSTRACT TrkA is a ligand activated tyrosine kinase receptor for Nerve Growth Factor (NGF). NGF-stimulated TrkA activates a mitogenic response in non-neuronal cells. However, this combination stimulates differentiation in cells of neuronal lineage. Activation of the NGF- stimulated TrkA pathway is not sufficient for the cellular response. The duration of the pathway also contributes to the biological output generated. In PC 12 cells it has experimentally been shown that Shc/Grb2/SOS/Ras/Rafl/transient MAPK pathway, activated by NGF-stimulated TrkA causes mitogenesis and FRS- 2/SHP2/Crk/C3G/Rapl/B-Raf prolonged MAPK pathway activated by NGF-stimulated TrkA causes differentiation. Computer simulation of kinetic models plays an important role in biochemical sciences. The aim of this study is to simulate, the NGF induced TrkA Receptor Signal Transduction Pathway in PC 12 cells by simulating; Shc/Grb2/SOS/Ras/c-Raf, and, FRS- 2/SHP2/Crk/C3G/Rapl/B-Raf pathways using a biochemical systems modeling software package called Gepasi. Effects of Shc/Grb2/SOS/Ras/c-Raf and, FRS- 2/SHP2/Crk/C3G/Rapl/B-Raf pathways on activation kinetics of MAPKs are shown by simulating these pathways in four different cases. Also the steps playing important role in sustained activation of MAPKs are determined. The distinction between these two pathways is of utmost importance because ifa cell that is supposed to be a neuron starts to divide, this process may have undesired consequences such as cancer. Hence the understanding of cancer starts at the cellular level with the understanding of signaling pathways. Keywords: Computer simulation, Gepasi, NGF, PC 12 cells, TrkA