Photofrin and indocyanine green-mediated photodynamic therapy in cancer treatment

Abstract

Fotodinamik terapi (FDT) kanserin klinik tedavisinde kullanlan, düşük yanetkili bir tedavi yöntemidir. FDT sonucunda oluşan oksidatif stres, hücrenin ölümüneya da AKT/Protein Kinaz B gibi hücre çoğalması ile ilintili yolaklar etkinleşmesineneden olabilir. AKT'nin fosforile edilmesi ve etkinleşmesi hücre çoğalmasını tetikler.630 nm diyot laser ile uyarılan Photofrin'in kullanldığı hücre kültürü ve hayvanmodellerindeki deney sonuçlarımız literatürde ilk kez FDT'nin AKT fosforilasyonunuartırdığını göstermiştir. FDT sonrası canlı kalabilen hücrelerde etkinleşen AKTyolağının hücre çoğalmasını uyarmasnın tümör tekrarlamasına neden olabileceği düşünülmektedir.Deney sonuçlarımız ve literatürdeki verilere dayanarak FDT sonucu artanAKT etkinliğinin engellenmesinin tedavinin etkisini arttıracağını öngördük. Hücrekültürü ve hayvan modellerindeki deney sonuçlarımız, AKT yolağı engelleyici molekülüPI-103'ün FDT sonucu artan AKT fosforilasyonunu, etkili bir şekilde ve minimum toksisiteile önlediği tespit edilmiştir. Bu sonuçlar FDT ile PI-103'ün birlikte kullanımının,FDT'nin kanser tedavilerindeki etkinliğini arttırabileceğini ortaya koymuştur.800 nm civarnda maksimum emilime sahip olan, ışığa-duyarlı-ilaç, IndocyanineGreen (ICG), derin tümörlerin FDT ile tedavisi için ideal bir moleküldür. Buçalışmada ICG-FDT'nin insan meme kanseri hücre kültüründeki etkileri incelenmiştir.Laboratuvarmzda tasarlanp, geliştirilen 809 nm diyot laser, ışık kaynağı olarak kullanlmıştır. Sonuçlarmz literaturde ilk olarak ICG-FDT uygulamasnn MDA-MB231meme kanseri hattında etkili ve kalcfototoksik etkisini göstermiştir. Bu tez çalışmasısonuçlar Türkiye'deki FDT araştırmalarnın öncüsü olup, FDT ile kanser tedavisindekibilgimizi arttrmış ve gelecek için yeni araştırma konular ortaya koymuştur.

Photodynamic therapy (PDT) is a minimally invasive therapeutic approach forclinical treatment of cancer. PDT-mediated oxidative stress leads to cell death andcan elicit the expression of genes associated with cell survival, such as AKT/proteinkinase B. Phosphorylation and subsequent activation of AKT induces a survival response.For the rst time in literature, our results from in vitro and in vivo experimentsdemonstrated that PDT treatments mediated by excitation of Photofrin witha 630-nm diode laser induced AKT phosphorylation. PDT-mediated AKT pathwayactivation may stimulate cell survival in remaining tumor tissue leading to tumor reoccurrence,therefore, inhibiting PDT-mediated AKT activation may improve treatmentresponsiveness. Our ndings demonstrated that, minimally toxic AKT inhibitor, PI-103, eectively inhibited PDT-mediated AKT phosphorylation both in vitro and invivo. These results have great importance in relevance to development of combinatorialtherapies using PDT and PI-103 inhibitor to improve treatment responsiveness.Indocyanine Green (ICG) exhibits maximum absorption at around 800 nm,which is an advantage for its use in treatment of deeper tumors. In this study, an809 nm diode laser was designed and custom manufactured in our laboratory to investigatethe eects of ICG-mediated PDT on human breast cancer cells. This study forthe rst time reported that ICG-PDT application exhibited strong and stable phototoxiceects on MDA-MB231 breast cancer cells. Collectively, these novel ndingspresented in this thesis study contributed largely to the knowledge of PDT in cancertreatment, which is the rst reported PDT study in Turkey, and open new researchareas for further investigations.