A neurovascular coupling model based on nitric oxide and carbon dioxide and its validation with two-photon microscopy imaging

Abstract

Sinir-damar etkileşimini anlamak çok önemlidir çünkü bu sinir-damar etkileşimi hem normal beyin işlevleri için hayati öneme sahiptir hem de etkileşimdeki bozukluk bir çok nörodejeneratif hastalığın altyapısını oluşturmaktadır. Buradan yola çıkarak, sinir-damar etkileşimi hakkında hala tartışılan: etkileşimin metabolik yolla mi nörojenik yolla mi kontrol edildiği, oluştuktan sonra ne yönde ilerlediği, uyarı esnasındaki ve uyarı sonrasındaki hemodinamik tepkinin zamansal karakteristiği ve sinir aktivitesi esnasında artan oksijen kullanımının kinetiği hakkındaki en önemli hipotezlere bir cevap vermeye amaçladık. Nörojenik ve metabolik hipotezleri incelemek için literatürde var olan modellere nörojenik bir damar genişletici olan nitrik oksidin (NO) ve metabolik bir damar genişletici olan CO2'in kinetiklerini ekleyerek yeni bir model oluşturduk. Hemodinamik tepkinin zamansal karakteristiğini incelemek ve geriye doğru damar genişlemesi hipotezini test etmek amacıyla, yüksek çözünürlüklü bir görüntüleme yöntemi olan 2-ışın mikroskobu yardımıyla, Sprague-Dawley sıçanlarının somatosensory kortekslerinden, önayak uyarımı esnasında, damar genişlemesini ölçtük. Sonuçlarımız, NO'in hemodinamik tepkiyi oluşturan asıl faktör olduğunu, ancak CO2'in tepkinin şeklini belirlemede etkili olduğunu göstermektedir. Model sonuçlarına göre, kan akışındaki artış, damardaki CO2'in azalmasına ve böylece uyarı sonrası damar daralmasına sebebiyet vermektedir. Deney sonuçlarımızın istatistiksel analizleri geriye doğru damar genişlemesi hipotezini desteklemektedir. Model sonuçlarının deney sonuçlarıyla kıyaslanması tepki dinamiğini aydınlatmakta ve bunun yanısıra oksijen metabolizmasının artma ve azalma kinetiğinin saniyeler içinde gerçekleştiğini göstermektedir. Bu çalışmanın sinir-damar etkileşiminin anlaşılmasına katkıda bulunacağına inanıyoruz.Anahtar Kelimeler: Sinir-damar etkileşimi, Nörojenik hipotez, Metabolik hipotez, Nitrik Oksit, Karbon dioksit, 2-ışın mikroskobu

Understanding neurovascular coupling is of paramount importance since while a normal coupling is vital for a healthy functioning brain, the impairment in coupling is the underlying factor of many neurodegenerative diseases. With this motivation, we aimed to test the still-debatable hypotheses and important aspects of neurovascular coupling: whether the coupling is controlled metabolically or neurogenically, how the coupling is propagated, what kinetics the cerebral metabolic rate of oxygen (CMRO2) follows during neuronal activity and the transient characteristics of the response during stimulus and after stimulus periods. We have modified recent models of neurovascular coupling adding the effects of both nitric oxide (NO) kinetics, a well-known neurogenic vasodilator, and CO2 kinetics as a metabolic vasodilator to test the neurogenic and metabolic hypotheses. Using 2-photon microscopy imaging, we measured the vessel diameter changes in vivo in somatosensory cortex of Sprague Dawley rats during forepaw stimulation to investigate response transients and to test retrograde dilation hypothesis. Our results show that the dominant factor in the hemodynamic response is NO, however CO2 is important in modulating the shape of the response: causing post-stimulus undershoot due to the washout effect of cerebral blood flow resulting in hypocapnia. The statistical analysis of our experimental results and their comparison with the modeling results give more insight into the transient characteristics of the response. Our results support retrograde dilation hypothesis and suggests a CMRO2 onset and return kinetics in seconds rather than in minutes during functional activity.Keywords: Neurovascular coupling, Neurogenic hypothesis, Metabolic hypothesis, Nitric oxide, Carbon dioxide, 2-photon microscopy