Strese bağlı adaptif hücresel korunma mekanizmasında prostaglandin E2, nitrik oksit ve capsaicin`e duyarlı duysal sinirlerin rolü

Abstract

ÖZET Mide mukozasının endojen ve ekzojen bir çok irritan maddeye maruz kalması akut mukozal lezyon oluşumuna neden olurken, zararlı maddelerle tekrarlanan karşılaşmalar mukozanın bu etkilere karşı adapte olmasını sağlar. Bu adaptif korunma mekanizmasının kompleks sürecinde endojen prostaglandinlerin (PG), nitrik oksitin (NO) ve duysal sinirlerin rol oynadığı düşünülmektedir. Tekrarlanan soğuk ve hareketsizlik stresine bağlı olarak mide mukozasında gelişen adaptif hücresel korunma mekanizmasında NO, PG ve kapsaisine duyarlı duysal sinirlerin rolünü araştırmak amacıyla planlanan çalışmamızda kontrol, stres ve adaptasyon grupları oluşturulmuştur. Adaptasyon gruplarına L-NAME (10 mg/kg), indometazin (10 mg/kg), indometazin + L-NAME (10 mg/kg +10 mg/kg) ve kapsaisin (125 mg/kg) uygulanmıştır. Stres grubundaki hayvanlara bir kez uygulanan stres, adaptasyon grubundaki hayvanlarda 4 gün boyunca tekrarlanmıştır. Stres sonrasında alman midelerde lezyon indeksine bakıldıktan sonra, doku örneklerinde miyeloperoksidaz (MPO), prostaglandin E2, nitrit, nitrat ve CGRP ölçümleri yapılmıştır. 3,5 saatlik soğuk ve hareketsizlik stresi sonucu mide mukozasında oluşan lezyonlar, adaptasyon süreci sonunda büyük oranda azalmıştır. Strese karşı oluşan bu adaptasyon indometazin, indometazin + L-NAME ve kapsaisin verilen hayvanlarda inhibe olurken, L-NAME uygulaması strese adaptasyonu engellememiştir. Miyeloperoksidaz aktivitesi ise stres grubunda kontrol grubuna göre önemli derecede yüksek bulunurken, adaptasyon sürecinde azalmıştır. İndometazin ve kapsaisin adaptasyon sürecinin MPO aktivitesi üzerine etkisini tamamen önlemiş, L-NAME ve îndometazin + L-NAME uygulaması MPO aktivitesini değiştirmemiştir. Stres, PGE2 miktannda belirgin bir azalmaya neden olmuştur. Adaptasyon süreci, PGE2 miktarında stres gurubuna göre anlamlı bir artış sağlamıştır. İndometazin, L-NAME ve İndometazin + L-NAME verilen gruplarda adaptasyonun bu etkisi ortadan kalkmıştır. Mide mukozasında ölçülen NOx (nitrit + nitrat) değerinde strese bağlı olarak önemli bir artış tespit edilmiştir. Adaptasyon süreci NOx değerinin azalmasma ve kontrol değerine yaklaşmasına neden olmuştur. İndometazin, L-NAME ve kapsaisin uygulanan adaptasyon gruplarında NOx düzeyleri, adaptasyon kontrol grubundan belirgin olarak düşük bulunmuştur. Stres CGRP miktannda azalmaya neden olurken, adaptasyon CGRP miktarım yükseltmiştir. Yüksek doz kapsaisin ile yapılan duyusal sinir denervasyonu, CGRP miktannda önemli bir azalmaya neden olmuştur. Sonuç olarak; 4 gün süre ile tekrarlanan 3,5 saatlik soğuk ve hareketsizlik stresi, mide mukozasında strese karşı adaptasyon oluşmasını sağlamıştır. Mide mukozasının adaptasyonu mukozadaki PGE2 ve CGRP miktarlanndaki artışa bağlı olabilir. PGE2 ve CGRP'nin etkisiyle mukozadaki miktarının arttığı gözlenen NO 'nun, mide mukozasının strese adaptasyonunda etkisi saptanmamıştır. Anahtar kelimeler: soğuk ve hareketsizlik stresi, adaptif hücresel koruma, kalsitonin geni ile ilişkili peptid, prostaglandin E2, nitrik oksit, kapsaisin, lezyon indeksi iv

ABSTRACT Gastric mucosa is continuously exposed to various endogenous and exogenous irritants which cause acute mucosal lesions. Repeated exposures to such damaging agents lead to adaptation of gastric mucosa. Prostaglandins (PG), nitric oxide (NO) and sensory neurons are considered to play important roles in the complex process of this adaptive protection mechanism. Our study was planned to investigate the roles of NO, PG and capsaicin- sensitive sensory neurons in adaptive cytoprotection mechanism developed in gastric mucosa due to the repeated cold-restraint stress. For this purpose control, stress and adaptation groups were designed. L-NAME (10 mg/kg), indomethacin (10 mg/kg), indomethacin + L-NAME (10 mg/kg + 10 mg/kg) and capsaicin (125 mg/kg) were administered in adaptation groups. Stress process was applied 1 day for stress group and 4 days for each adaptation groups. Following the stress process, rat stomachs were taken out and lesion areas were measured. Afterwards, myeloperoxidase (MPO), prostaglandin Ez, nitrite, nitrate and CGRP levels were measured from the tissue samples. Lesions of gastric mucosa developed after the 3,5 hours of cold-restraint stress were highly reduced with adaptation process. Adaptation against stress1 was inhibited in indomethacin, indomethacin + L-NAME and capsaicin administered rats while L-NAME administration did not prevent it. Myeloperoxidase activity was found to be significantly higher in stress group compared to the control group and it was reduced with adaptation. Both indomethacin and capsaicin completely prevented the effect of adaptation process on MPO activity whereas L-NAME or Indomethacin + L-NAME administrations did not change it. Stress caused significant reduction in PGE2 level. Adaptation process increased PGE2 level significantly compared to the stress group. This adaptation effect disappeared in indomethacin, L-NAME and Indomethacin + L-NAME treated group of rats. NOx (nitrite + nitrate) level measured in gastric mucosa increased significantly with stress. Adaptation process decreased the NOx level and it approached to the level of control group. NOx levels of indomethacin, L-NAME and capsaicin treated adaptation groups were significantly lower than adaptation control group. Stress caused reduction in CGRP levels while adaptation increased it. Sensory neuron denervation with high dose of capsaicin caused a significant decrease in CGRP levels. In conclusion, 3,5 hours of cold-restraint stress repeated for 4 days lead to adaptation of gastric mucosa. Adaptation of gastric mucosa may depend on the increase in mucosal PGE2 and CGRP levels. Mucosal NO level was increased with the effects of PGE2 and CGRP, but the role of NO on gastric mucosal adaptation to stress was not detected. Key words: cold-restraint stress, adaptive cytoprotection, calcitonin gene- related peptide, prostaglandin E2, nitric oxide, capcaicin, lesion index