Meme ve/veya over kanserli hastalarda BRCA1 ve BRCA2 gen mutasyonlarının taranması

Abstract

ÖZET Bu çalışmada, meme/ over kanseri yüksek risk grubu 75 bireyin BRCA1 ve BRCA2 genlerinin tüm kodlayıcı bölgelerinin mutasyon analizi amaçlandı. Çalışmaya 38 erken yaş grubu kadın meme kanseri, 24 ailesel meme/ over kanseri, üç erkek meme kanseri, yedi kadın bilateral meme kanseri, üç meme ve over kanseri hastası dahil edildi. Yirmidört hastada BRCA1 geninin 11 'inci ekzonu PTT yöntemi ile tarandı. Kalan bölgelerin ve hastaların tümünde DGGE analizi uygulandı. Sonuç olarak BRCA1 geninde bir bilinen splice bölge mutasyonu IVS11.1 G-A, ilk defa bir çerçeve kayması mutasyonu 5154delCT, bir bilinen anlamsız mutasyon 3726C-T, üç tane ilk bulunan yanlış anlamlı mutasyon, 2566A-C, 3726A-C, 4849C-A, bir tane bilinen yanlış anlamlı mutasyon, 4755G-A, bir tane polimorfizm, 4427T-C, iki tane intronik bölge değişimi IVS6.602T-C ve IVS9.1288T-C gözlendi. BRCA2 geninde ise sırasıyla biri bilinen, 1529delAAAG, biri yeni, 1621insT, iki tane çerçeve kayması mutasyonu bulundu. Ayrıca, bir bireyde bilinen bir yanlış anlamlı değişim, 353A-G, iki bireyde bir diğer bilinen yanlış anlamlı değişim olan 1379C-T, yeni yanlış anlamlı değişimler, 1001A-C, 1204A-C, 8935G-A ve önceden tanımlanmış bir intronik bölge değişimi olan IVS11.12 T-A bulundu. Ek olarak, bilinen polimorfizmlerden olan 2457T-C üç bireyde, 6741C-G bir bireyde, 7470A-G bir bireyde gösterilirken iki yeni polimorfizm olan 255A-G ve 1803T-C değişimleri de birer hastada gözlendi. Toplam beş adet net olarak hastalık yapıcı mutasyon saptanırken herhangi bir baskın mutasyon bulunmadı. Çalışmamızın bulguları da eklendiğinde Türk toplumunda meme/ over kanserlerinde yapılan mutasyon taramaları sonucunda hastalık oluşturan mutasyon oranı yaklaşık %11 olarak belirlenmiştir. Türk bireylerle ilgili gerçekleştirilmiş olan tüm çalışmalarda bulunan mutasyonların çoğunluğu aileye özgül mutasyonlar olup, bir Ashkenazi mutasyonu olan 5382insC mutasyonu 5 bireyde bildirilmiştir. Bu nedenle, BRCA1 ve BRCA2 genlerinin tümünün analizi yapılmadan önce Ashkenazi kurucu mutasyonları için araştırma yapılması yararlı olabilir. Anahtar kelimeler: Meme/ over kanserlerine kalıtsal yatkınlık, BRCA1, BRCA2, mutasyon analizi IV

ABSTRACT In this study, mutational analysis of all coding regions of BRCA1 and BRCA2 genes in 75 high risk individuals was aimed. Thirty eight early onset female breast cancer, 24 familial breast/ ovarian cancer, three male breast cancer, seven female bilateral breast cancer, three breast and ovarian cancer patients were included in the study. Exon 1 1 of BRCA1 gene was scanned in 24 patients by PTT. DGGE analyses were performed for the remaining coding regions and for the ramaining patients. As a result, on BRCA1 gene, a known splice site mutation (IVS11.1 G-A), a novel frameshift mutation (5154delCT), and a nonsense mutation (3726C-T), three novel and a known missense mutations (2566A-C, 3726A-C, 4849C-A and 4755G-A), a polymorphism (4427T-C) and two intronic region mutations (IVS6.602T-C and IVS9.1288T-C) were observed. On BRCA2 gene, a novel and a known frameshift mutations (1529delAAAG and 1621insT) were detected. In addition, a known missense mutation in one of the patients (353A-G), another known missense mutation (1379C-T) in two patients, novel missense changes (1001A-C, 1204A-C, 8935G-A) and a known intronic region mutation (IVS11.12 T-A) were found. Moreover, 2457T-C, one of the known polymorphisms, was observed three times; 6741C-G and 7470A-G known polymorphisms and novel polymorphisims 255A-G and 1803T-C were found in one patient. There was no predominant mutations. However, a total of five disease causing mutations were found. Together with our findings, results of mutational analysis in breast/ ovarian cancer patients, show that the ratio for disease causing mutations on BRCA genes for Turkish population is approximately 11%. Most of the mutations detected in these studies are family specific mutations and 5382insC mutation, one of the founder Ashkenazi Jewish mutation, was found in five patients. For this reason, it might be essential to screen high risk individuals for the Ashkenazi founder mutations before full analysis of both genes is carried out. Key words: Predisposition to breast and ovarian cancers, BRCA1, BRCA2, mutational analysis.