İleri evre prostat kanseri hücre hatlarında TRAILa dirençlilik mekanizmalarının araştırılması

Abstract

Tez Başlığı: İleri Evre Prostat Kanseri Hücre Hatlarında TRAIL'a DirençlilikMekanizmalarının AraştırılmasıYazar: Ahter Dilşad ŞANLIOĞLUÖZETAdenoviral yolla aktarılan TRAIL aracılı gen tedavi yaklaşımları, ileri evre prostatkanserlerinde apoptozisi indükleyici güçlü potansiyel terapötik yaklaşımlar olarakdeğerlendirilmektedir. Ancak bazı prostat kanser hücrelerinin TRAIL aracılı apoptozisedirençli olduğunun gözlenmesi nedeniyle, TRAIL dirençlilik mekanizmalarınınaraştırılması ve bu dirençliliği kıracak yeni yaklaşımların geliştirilmesi, TRAIL'ın ilerideetkili bir tedavi yaklaşımı olarak kliniğe kazandırılması açısından oldukça önemlidir.Bu nedenlerden dolayı çalışmamızda üç farklı ileri evre prostat kanser hücrehattında (DU145, PC3, LNCaP) TRAIL'a dirençlilikten sorumlu olabilecekmekanizmalardan olan hücre içi bazal ve TRAIL aracılığıyla indüklenen NF-kBaktivitesinin, ve TRAIL ölüm ve yalancı reseptör sentez oranlarının hücrelerde TRAILduyarlılığı ile ilişkisi araştırıldı. Bunun yanında, prostat kanserlerinde ilk kez denenenAd5hTRAIL ve AdIKKbetaKA ikili vektör sisteminin hücrelerde gözlenen TRAILdirençliliğini kırmaktaki etkinliği araştırıldı.Sonuçlarımız, TRAIL yalancı reseptör kompozisyonunun ve hücre içi NF-kBaktivitesinin prostat kanser hücrelerinde TRAIL dirençliliğine katkıda bulunan iki önemlifaktör olduğunu göstermiştir. Bunun yanında, IKKbetaKA aracılı IKK inhibe edicistratejilerin, hücrelerde TRAIL dirençliliğini kırmada, dirençlilik mekanizmasına bağımlıolmaksızın etkili olduğu görülmüştür. Araştırmamız, prostat kanser hücrelerinde TRAILyalancı reseptörlerinin sentez seviyesi ile TRAIL dirençliliği arasında anlamlı bir ilişkiaçığa çıkarmıştır. Bulgularımız, Ad5hTRAIL ve AdIKKbetaKA ikili vektör sistemi ileprostat kanser hücrelerinde TRAIL dirençliliğinin kırılabileceğini gösteren ilk çalışmaolması açısından da önemlidir. Bu bulgular ışığında, IKK inhibisyonu altında adenoviralyolla TRAIL gen aktarımı, ileri evre prostat kanserinde TRAIL'ın terapötik indeksinigenişletmede değerli bir yaklaşım olacaktır.Anahtar Kelimeler: TRAIL, prostat kanseri, gen tedavisi, NF-kB, adenoviral vektörler.

Title of Thesis: Investigation of Resistance Mechanisms to TRAIL in Advanced ProstateCancer Cell LinesAuthor: Ahter Dilşad ŞANLIOĞLUABSTRACTAdenovirus-mediated gene therapy approaches using TRAIL arose as powerfulpotential therapy modalities in advanced prostate carcinoma. However, as TRAILresistance was reported in some prostate cancer cells, investigation of resistancemechanisms to TRAIL in advanced prostate carcinoma cells and development of newtherapeutic approaches are crucial for TRAIL to be used efficiently in clinical settings inthe future.For this reason, unstimulated and TRAIL-induced NF-kB activities and TRAILdeath and decoy receptor patterns were investigated as possible resistance mechanisms toTRAIL in three different advanced prostate carcinoma cell lines (DU145, PC3, LNCaP).Furthermore, efficiency of a dual vector approach including Ad5hTRAIL andAdIKKbetaKA in breaking down the TRAIL resistance in cells was investigated.Our results revealed that TRAIL decoy receptor composition and intracellular NF-kB activity are two important factors leading to TRAIL resistance in advanced prostatecancer cells. Furthermore, IKKbetaKA-mediated IKK inhibiting strategies were efficientin breaking down the resistance to TRAIL in cells independent of the resistancemechanisms. Our investigation has shown a significant correlation between decoyreceptor expression levels and TRAIL resistance in advanced prostate cancer cells.Furthermore, this is the first study showing that a dual vector strategy with Ad5hTRAILand AdIKKbetaKA is efficient in eliminating TRAIL resistance in advanced prostatecancer cells. Consequently, this dual vector approach appears to be a novel potentialtreatment modality to increase the theraupetic index of TRAIL in advanced prostatecancers.Key Words: TRAIL, prostate cancer, gene therapy, NF-kB, adenoviral vectors.