Akciğer kanserinde rekombinant adenovirüs aracılı TRAIL transferinin potansiyel terapötik etkisi

Abstract

AKC ĞER KANSER NDE REKOMB NANT ADENOV RÜS ARACILITRAIL TRANSFER N N POTANS YEL TERAPÖT K ETK SÇ ĞDEM AYDIN ACARAkciğer kanseri ölüme sebebiyet veren kanserler arasında hem erkeklerdehem de kadınlarda birinci sırada yer almaktadır. Günümüzde akciğer kanserine karşıen yaygın olarak kullanılan tedavi şekilleri arasında yer alan kemoterapi veradyoterapinin tümöre karşı etkisini gösterebilmesi, p53 tümör baskılayıcı proteinininvarlığını gerektirir. Sonuç olarak, p53 proteini olmayan tümörler, hem kemoterapihem de radyoterapiye karşı dirençlilik gösterir. TRAIL gibi ölüm ligantları kanserhücrelerinde p53'den bağımsız olarak apoptozisi indükleyebilmektedir ve bu nedenlegen tedavisi için potansiyel tedavi edici ajanlar olarak düşünülmektedir. Buna karşın,akciğer tümörünü de kapsayan bazı tümörlerde TRAIL' a karşı dirençlilikgözlenmiştir. Ayrıca, TRAIL'ın dirençlilik mekanizması da anlaşılamamıştır.Şimdiye kadar kanser hücrelerinde TRAIL dirençliliği ile TRAIL reseptör sentezprofili arasında bir korelasyon gösterilememiştir. Aksine, böyle bir korelasyonun varolmadığına inanılmaktadır. Bu çalışmada ilk olarak, akciğer kanserli hastalar içinpotansiyel bir gen tedavi modeli olduğu düşünülen TRAIL'ın adenovirüs aracılığı ileverilimi test edildi. A549 akciğer kanser hücre hattının TRAIL aracılı hücre ölümünekarşı tamamen dirençli olduğu belirlendi. Ayrıca, IKK inhibisyonunu (AdIKKβKA)kapsayan bütünleyici bir gen tedavi metodu ile akciğer kanser hücreleri TRAIL' akarşı duyarlı hale getirildi. kincil olarak, akciğer kanser hücrelerinin TRAILreseptör kompozisyonu Real Time RT-PCR ve akış sitometrisi analizleri ile tespitedildi. A549 akciğer kanser hücre hattındaki TRAIL dirençliliği hücre yüzeyindekiTRAIL-R4 dekoy reseptör senteziyle ilişkilendirildi.Anahtar Kelimeler: Akciğer kanseri, adenovirüs, gen tedavi, TRAIL, IKKinhibisyonu

THE POTENTIAL THERAPEUTICAL EFFECT OF RECOMBINANTADENOVIRUS MEDIATED TRAIL TRANSFECTION INLUNG CANCERÇ ĞDEM AYDIN ACARLung cancer causes the highest rate of cancer related deaths both in men andwomen. Currently, chemotherapy and radiotherapy are among the most commonlyused treatment modalities against lung cancer. Tumor supressor gene, p53, isrequired in order for both of these treatment methods to work as anti-tumor agents.As a result, tumors lacking p53 display resistance to both chemotherapy andradiotherapy. Death ligands such as TRAIL induce apoptosis regardless of p53 statusof cancer cells and are considered as potential therapeutic agents for gene therapy.However, TRAIL resistance observed in tumors including those of the lung seriouslychallenged any gene therapy approach targeting cancer. In addition, the mechanismof TRAIL resistance is not understood. On top of that, no correlation betweenTRAIL receptor expression profile and TRAIL resistance has been demonstrated incancer cells yet. In contrast, it is believed that no such correlation exists. In thisstudy, first we have tested adenovirus delivery of TRAIL as a potential gene therapymodality for patients with lung cancer. In our experimental settings, A549 lungcancer cell line displayed complete resistance to TRAIL induced cell death. Inaddition, a complementary gene therapy modality involving IKK inhibition(AdIKKβKA) sensitized lung cancer cell line (A549) to TRAIL. Second, TRAILreceptor composition of lung cancer cells was revealed by novel Real Time RT-PCRand flow cytometry analysis. Intriguingly, TRAIL resistance in A549 cell line wascorrelated with an increase in TRAIL-R4 decoy receptor expression on cell surface.Key Words: Lung cancer, adenovirus, gene therapy, TRAIL, IKK inhibition.