Ellagik asidin sıçan kardiyomiyositlerinin kontraktilitesi ve kalsiyum akımları üzerine etkileri

Abstract

Son yıllarda yapılan çalışmalarda fenolik yapıların birçok biyolojik etkisinin olduğu gösterilmiştir. Bu fenolik bileşiklerden biri olan ellagik asidin (EA) kardiyoprotektif etkisi olduğu ileri sürülmektedir. Bu çerçevede çalışmamızda EA?nın ventrikül miyositlerinin Ca2+ akımlarına etkisi ve bu etkinin altında yatan mekanizmaların araştırılması amaçlanmıştır.Deneyler sıçan kalbinden izole edilen ventrikül miyositlerinde gerçekleştirilmiştir. Akut EA uygulamasının L-tipi Ca2+ akımlarını anlamlı olarak azalttığı, ancak aktivasyon ve inaktivasyon kinetiklerine ait parametreleri etkilemediği görülmüştür. Ellagik asidin Ca2+ akımlarını baskılayıcı etkisinin doz bağımlı olduğu tespit edilmiş ve EC50 değeri 23 nM olarak hesaplanmıştır. Adenilil siklaz inhibitörü (SQ 22536, 10 µM) ve antioksidan (probucol, 5 µM) varlığına rağmen EA?nın Ca2+ akımlarını azaltıcı etkisi devam etmiştir. Ancak Nitrik oksit sentaz (NOS) inhibitörü (L-NAME,500 µM) ve guanilil siklaz (GS) inhibitörü (ODQ, 1 µM) varlığında ise ilginç bir şekilde EA?nın azaltıcı etkisinin ortadan kalktığı görülmüştür. Ayrıca, EA konsantrasyonla orantılı bir şekilde fraksiyonel kısalmayı azaltmış, aksiyon potansiyelinin repolarizasyon süresini ise anlamlı olarak uzatmıştır.Sonuç olarak, EA nanomolar konsantrasyonlarda bile kardiyomiyositlerin iyonik ve mekanik özelliklerini etkilemektedir. Bu veriler EA?nın Ca2+ akımlarına olan azaltıcı etkisinin NOS-GS-cGMP aracılığıyla gerçekleştiğini göstermektedir. EA?nın fraksiyonel kısalmayı azaltması negatif inotropik etkisinin olduğunu göstermekte, aksiyon potansiyeli repolarizasyon süresini uzatması ise potasyum akımları üzerinde de etkili olabileceğini düşündürmektedir.Anahtar kelimeler: Ellagik Asit, Ca2+ Akımları, Fraksiyonel Kısalma, Aksiyon Potansiyeli.

Recent evidences have shown that phenolic structures exert many biological functions. Ellagic acid (EA), a phenolic compound, has been suggested to have cardioprotective effects. In this study we aimed to investigate the effect of EA on cardiac Ca2+ currents and contractility in rat ventricular myocytes and to elucidate the underlying mechanisms of these changes.All records measured from the freshly isolated ventricular myocytes of rat heart. We found that EA dose dependently reduced Ca2+ currents with EC50=23 nM. EA decreased voltage dependent L-type Ca2+ current density (ICaL) but it didn?t affect the inactivation and reactivation parameters. Inhibition of adenylate cyclase (AC) with SQ 22536(10 µM) and using antioxidant (probucol) had no effect on EA modulation of ICaL. Interestingly, blockage of nitric oxide synthase (NOS) with L-NAME and guanylate cyclase (GC) with ODQ (1 µM) abolished inhibitory effect of EA on ICaL. Moreover, EA dose dependently blunted fractional shorthening of ventricular myocytes. Besides, EA application revealed a significant prolongation in action potential duration (APD) in ventricular myocytes.In conclusion, EA affects ionic and mechanical properties of ventricular myocytes even at nanomolar concentrations. It reduces ICaL and fractional shorthening and prolongs APD significantly. These findings indicated that EA supresses ICaL and exerts negative inotropic effects through activation of NOS-GC-cGMP pathway. On the other hand, AP prolongation implies that EA might also have effect on potassium currents.Key Words: Ellagic Acid, Ca2+ Currents, Fractional Shorthening, Action Potential.