Ketokonazolün fiziksel ve kimyasal stabilitesine nem ve temparatürün etkisi

Abstract

ÖZET Bu çalışmada ketokonazolün farklı dozaj şekillerindeki (toz, tablet, çözelti) fiziksel ve kimyasal stabilitesine temperatür ve nemin etkisi incelenmiştir. Ketokonazol akıcı ve basılabilir bir tozdur, kritik relatif nemi % 80 RH'dir. Kritik relatif nemin üstünde maddenin nem adsorpsiyonunda belirgin bir artış izlenmiştir. Nem sorpsiyonunun sonucu olarak ketokona zolün paketlenme özelliği ve sıkıştırılmış dansitesi azalmıştır. Toz halindeki ilacın nessorpsiyon ve desorpsiyon özellikleri üze rine farklı eksipiyanların etkisini araştırmak için kirli karışımlar hazırlanmış ve farklı nem koşullarında bekletilmiştir. Eksipiyan ilavesinin ilacın su çekme miktarını değiştirdiği görülmüştür. En yüksek su sorpsiyonunu nişas ta içeren karışımlar, en düşük nem sorpsiyonunu ise laktoz içeren karışımlar göstermişlerdir. Eksipiyan konsantrasyonu arttıkça, su sorpsiyonunun arttığı görülmüştür. Karışımların nem içeriğindeki değişimler eksipiyan özelliğine bağlıdır. Buna karşılık diğer taraftan, su sorpsiyonu ve desorpsiyonun farklı dağıtıcılar içeren ketokonazol tabletlerin fiziksel özelliklerine etkisi hızlandırılmış temparatür ve nem koşullarında çalışılmıştır. Dağıtıcı olarak nişasta, Ac-Di-Sol, Primojel ve Kollidon CL kullanılarak, nişasta ve bu süper dağıtıcılar arasında bir kıyaslama yapılıştır. Formüllerin nem sorpsiyonu genel olarak şu sırayı izlemektedir, F-I> F-III > F-IV> Fil.Nişata içeren tabletler en yüksek su sorpsiyonunu gösterirken, Ac-Di-Sol içeren tabletlerde bulunmuştur. Diğer bekletme koşullarında ise tablet mukavemetlerinde artış görülmüştür. Keza temparatür de tablet sertliğin de etkili bir faktördür. Bütün formüllerin dağılma süresinde ise genel olarak bir gecikme saptanmıştır. Bunun yanında, tablet özelliklerinde granülenin nem içeriği ile ilgili neme bağlı değişmeler araştırılmıştır. Bunun için farklı başlangıç nemine sahip (% 0.5-2.5) granülelerden hazırlanmış tabletler (F-A, F-B, F-C) farklı relatif nem koşullarında (% 40,60,80 ve 90 RH) bekletilmiştir. Bütün formüller; yüksek başlangıç nimeni sahip formül hariç (F-C), bütün koşullarda su sorplamıştır. F-C formülünde, % 40 ve 60 RH'de bekletmede se su desorpsiyonu görülmüştür. Bütün tabletler % 90 RH'de sertlik kaybı göstermişlerdir. % 80 RH'de bekletmede ise belirgin bir sertlik değişmesi görülmezken % 40 ve % 60 RH'de saklamada belirgin bir artış saptanmıştır. Diğer taraftan ketokonazol tabletlerin dağılma sürelerinin başlangıç nem içeriğine bağımlı olduğu görülmüştür. Üç farklı ticari firma tarafından üretilen ketokonazol tabletlerin (F,K ve N preparatları) özelliklerinin incelenmesinde F preparatının bir şarjı hariç ticari preparatların dağılma süresi basımından USP XXII'ye uydukları gözlenmiştir. Bu çalışmanın ikinci kısmında, ketokonazolün sıvı ve katı dozaj şekillerindeki kimyasal stabilitesini araştırmak amacı ile bir ön çalışma yapılmıştır. İlacın asidik çözeltideki stabilitesi (pH 2.04) 60° ve 80°'de izo- termal teknik kullanılarak incelenmiş ve ketokonazol tayini yüksek basınçlı sıvı kromatografisi yöntemi kullanılarak yapılmıştır. Ketokonazolün asidik çözeltideki dekompozisyonu birinci derece degredasyon kinetiği izlemiş ve sonuçlar Arrhenius eşitliğine uygulanmıştır. 25°'de maddenin birinci derecede hız sabiti 9,4 X 10`4 gün- ve yan ömrü 735.66 gündür. Deney süresince çözeltinin pH'sında çok belirgin bir değişim görülmemiştir. 15. günde çözeltide renklenme ve deney sonunda ise kristalizasyon oluştuğu saptanmıştır. Bunun yanın da, ketokonazolün katı haldeki stabilitesine temperatürün etkisi araştırılmıştır.Temparatür; katı halde ilacın çözünürlüğü ve dissolüsyonunda değişime neden olmuştur. Yüksek temparatürde kurutulmuş örneğin ilaç içeriği kurutulmamış ve desikatörde bekletilmiş örnekten daha düşük olarak saptanmıştır. Sonuç olarak, ketokonazol % 80 RH'in üstünde su adsorbe etmektedir, eksipiyan ilavesi, ilacın su çekme miktarını etkilemektedir. Nem adsorpsiyonu ketokonazolün toz özelliklerini değiştirmektedir. Ayrıca dağıtıcının tipi, granüle- nin başlangıç nem içeriği ketokonazol tabletin fiziksel stabilitesinde önemlidir.

94 SUMMARY A study of the effects of tempereture and humidity conditions on the physical and chemical stability of ketoconazole in differant dosage forms (powder, tablet, solution) was conducted. Ketoconazole has a flowable and cmopressible characteristics and also a critical relative humidity around the 80 % RH. Above the CRH, a considerable increase was absorved in the moisture adsorption. The packing characteristic and tapping density of ketoconazole were decreased eas a result of water sorption. In order to investigate the effect of different excipients on the moisture pick up and loss properties of durg as a powder form, binary mixtures were prepared and stored at different relative hummidities. Addition of excipients changed the water uptake levels of drug. The highest water sorption was observed by the addition of starch. Lactose containing mixtures showed teh lowest moisture uptake. As the concentration of excipient increased the water sorption also increased. Changes in moisture content of mixtures were dependent of the excipient characteristics. On the other an effect of moisture sorption and desorption on the physical characteristics of ketoconazole tablets containing different95 disintegrants was studied at moderately elevated temperetures and relative humidities. Starch, Ac-Di-Sol, Primojel and Kollidon CL were used as disintegrants and comparison was made between the starch and these super disintegrants. The rank order for the moisture sorption of formulation was generally F-I> F-III> F-IV> F-II. Tablets containing starch showed the highest water sorption whilet he tablets produced with Ac-Di-Sol showed the lowest. At 80 % RH, a decrease in crushing strength was observed at all the formulations except F-III. The most remarkable decrease was found with tablets containing Ac-Di-Sol. At the other storage conditions, an increase in crushing strength was obserwed. Tempereture was also an effective factor in tablet strength. A general retardation was seen at the disintegration time of all formulations. Moreover, moisture-related changes in tablet properties upon aging in correlation to granule moisture content were investigated. There fore tablets made with different initial moisture content (0,5-2,5 % ) were stored at different relative humidities (40 %, 60 %, 80 % and 90 % RH). All formulations showed water sorption at al conditions, except tablets having highest moisture level (F-C). At 40 % and 60 % RH's water desorption was obtained with F-C. Crushing strength were observed after storage at 80 % RH but, generally, a marked increase was found to be dependent up the initial moisture content of ketoconazole tablets. Tablet properties of 3 different commercial brands of ketoconazole tablets from different manufacturers have been investigated. These commercial tablets met the USP XXII requirements for weigth variations and disintegration times except lot-F-2. The second part of this study, a preliminary examination was made on the chemical stability of ketoconazole in liquid and solid forms. The stability of drug in acidic solution (ph 2,04) was studied using a isothermal technique at 60° and 80° and ketoconazole was assayed by a high performance liquid choromatographic method. It was found that decomposition of ketoconazole in acidic96 solution followed first-order degradation kinetic and the data were evaluated according to Arrhenius equation. The first-order constant is about, 9,4 x 1(H day corresponding to a half-life of 735,66 day at 25° Over a test period, pH changes were negligable. During the test period colouring and crystallization were formed in the solution Furthermore, the effect of tempereture on the solid-state stability of ketoconazole was also examined. Tempereture altered the solubility and dissolution characteristics of the drug. The drug content of the drug sample was found lower than the undried and dessicated samples. As a conclusion, ketoconazole water adsorbed above 80 % RH, addition of excipients changed the water uptake levels of drug. Moisture adsorption also changed. Furthermone the powder characteristics properties, the type of disintegrant and the initial moisture content of granules have an importance on the physical stability of ketoconazole tablets.