Bazı ter-bütil sübstitüe alifatik-aromatik nitronların sentez, stabilite ve in vitro metabolizmaları

Abstract

l.OZET Azot atomunda sırası ile alifatik, aromatik ve alisiklik karbon sistemleri taşıyan üç farklı a-fenil sübstitüe nitron; a-ferm-N-för-bütilnitron (PTBN) ; a-(2,6- diklorofenil)-N-fenilnitron (DCPPN) ve a-fenil-N-adamantilnitron (PADN) üzerinde stabilite deneyleri ve NADPH ile takviye edilmiş sıçan in vitro karaciğer mikrozomal preparatı kullanarak metabolizma çalışmaları yapıldı. Bileşiklerin potansiyel bozunma ürünleri ve metabolitleri olarak düşünülen karşılık gelen amit ve aldehit bileşiklerinden ayınlması için bir zıt faz HPLC kromatografi sistemi geliştirildi. Nitron çözeltilerinin çeşitli zaman aralıklarında 37°C'de tutularak HPLC'ye verilmesi şeklinde yapılan stabilite çalışmaları sonucunda, (PTBN)'un eser miktarda benzaldehit ve amit türevine dönüştüğü gözlendi. (DCPPN) ile ise eser miktarda amit saptandı. Amit miktarının 12 saatte önemli ölçüde arttığı görüldü. (PADN) ile yapılan stabilite çalışmasında da bileşiğin eser miktarda benzaldehit oluşturduğu ve miktarının da zamanla orantılı olarak artmadığı gözlendi, ancak amit türevine dönüşümü söz konusu olmadı. Metabolizma çalışmaları sonucu, (PTBN) bileşiğinin karşılık gelen amit türevine dönüştüğü görüldü. Benzaldehit oluşumu ise denature mikrozomlann kullanıldığı ve kofaktörlerin ilave edilmediği kontrol deneylerinde de saptandı. (DCPPN) bileşiği ile karşılık gelen amit saptanmadı, benzer şekilde test ve kontrol tüplerinde de aldehit görüldü. (PADN) ile elde edilen metabolizma sonuçları da bu bileşiğin kontroller de dahil olmak üzere karşılık gelen aldehit türevine parçalandığım ancak amit türevi oluşturmadığını göstermektedir.

2. SUMMARY SYNTHESIS, STABILITY AND IN-VITRO METABOLISM OF SOME /er-BUTYL SUBSTITUTED ALIPHATIC-AROMATIC NITRONES The stability experiments and in vitro metabolism studies using rat microsomal preparations fortified with NADPH were carried out using three different a-phenyl substituted nitrones bearing aliphatic, aromatic and alycyclic carbon system on the nitrogen ie a-phenyl-N-ter-butylnitrone (PTBN), a-(2,6-dichlorophenyl)-N- phenylnitrone (DCPPN) and a-phenyl-N-adamantanylnitrone (PADN). The separation of these compounds from the potential degradation, isomerization and metabolic products were performed using a reverse phase HPLC system. Following stability experiments at 37°C using methanolic nitrone solutions, it was observed that PTBN produced trace amounts of benzaldehyde and amide. DCPPN also produced trace amounts of amide. After 12 hours, the amount of the amide significantly increased. PADN produced trace amount of benzaldehyde but not any amide. Following in vitro metabolism, PTBN was metabolized into corresponding amide and aldehyde. The aldehyde is also observed with control experiments using denaturated microsomes and without co-factors. DCPPN did not produced any amide metabolite. Similarly the corresponding aldehyde was observed in the test and control tubes. PADN was converted into the corresponding aldehyde including control experiments but no amide was observed.