Sık değişken immün yetmezlikli çocukların klinik ve immünolojik özelliklerinin değerlendirilmesi

Abstract

Sık değişken immün yetmezlik (SDİY); hipogamaglobulinemi ve antikor yapım bozukluğu ile karakterize olup, selektif IgA eksikliği ve geçici hipogamaglobulinemiden sonra en sık görülen primer immün yetmezliklerden (PİY) birisidir.Çalışmamızda 2001?2012 yıllarında Meram Tıp Fakültesi Çocuk İmmünolojisi ve Alerji Hastalıkları Kliniğinde SDİY nedeniyle takip edilen hastalar değerlendirildi. Kliniğimizde izlenen 1163 PİY'li hastanın 18'sini (%1,5) SDİY'li hastalar oluşturmaktaydı. Hastaların demografik özellikleri, klinik ve laboratuar bulguları incelendi. Tanı anında hastaların yaş ortalaması 9,4±4,6/yıl, tanıda gecikme 4,7±3,1/yıl olarak saptandı. On dört hastanın anne babası arasında akrabalık vardı. Hastaların %72,2'si sık enfeksiyon geçirme şikayetiyle başvurmuştu. Kronik akciğer bulguları olmayan 8 hastanın tanıda gecikme süresi 2,4 yıl, ASYE sıklığı 2,1/yıl iken; kronik akciğer bulguları olan 10 hastada gecikme 6,5 yıl, ASYE sıklığı 7,6/yıl olarak saptandı. Sık enfeksiyon geçirmeyen beş hasta farklı klinik bulgularla araştırılırken SDİY tanısı almıştı.Hastalardan sadece birinde alerjik rinit ve deri prik testinde pozitiflik saptandı. Diğer hastaların prik veya spesifik immünglobulin E değerleri normaldi. Hastaların 7'sinde tanı ve takipler sırasında otoimmün hastalık tespit edildi. On yaş üzeri tanı alan çocuklarda otoimmün hastalık, otoimmün sitopeni ve otoantikor yüzdesinde anlamlı olarak yükseklik saptandı. Tanı anında 7 hastada (% 38,9) lenfopeni mevcut olup, hastaların tümünde majör immünglobulinlerden ve spesifik antikor yanıtlarından en az birinde düşüklük saptandı. Bronşektazisi olan 8 hastanın % 75'inde CD4/CD8<1' olarak saptandı. Verrüleri olan 4 hastada CD4+ T hücrelerde düşüklük tespit edildi.Kronik akciğer olan hastaların ise %40'ında B lenfositlerinde düşüklük saptandı. Çalışmamızda yaklaşık 5 yıllık takibi olan 10 hastanın 8'inin takiplerinde B hücre sayısının yaş ilerledikçe anlamlı oranda azaldığı görüldü (p=0.02). Diğer 2 hastada başlangıçtan itibaren B hücre sayısı çok düşüktü. On yaş üzeri hastalardaki B hücre ve yönlenmiş B hücre sayısındaki düşüklük dikkat çekici idi (p=0.04). Bu durum CD19+B hücre ve yönlenmiş hafıza B hücre sayısı izleminin, tanısı şüpheli hastalarda tanı koymada yardımcı laboratuar bulgusu olarak kullanılabileceğini göstermektedir.Hastalarımızın sadece 5'inin genetik mutasyonu ( 2'sinde CD19 gen mutasyonu ve 3'ünde kromozom 2'de delesyon) gösterilmişti. Kromozom 2'de delesyonu olan hastalarla akrabalığı olan bir hasta aynı delesyon için halen analiz edilmektedir. Geri kalan 12 hastanın mutasyonu henüz bilinmemektedir. Hastalarımızın 14'ünde akraba evliliğin olması, otozomal resesif kalıtılan mutasyonların hastalıktan sorumlu olabileceğini düşündürmektedir. TACI ve ICOS genindeki homozigot mutasyonların TACI ve ICOS ekspresyonunda azalmaya neden olduğu bilinmektedir. Yaş gruplarına uygun sağlıklı bireylerle karşılaştırılan SDİY hastalarımızın TACI ve ICOS ekpresyonlarında anlamlı fark saptamadı. Bugüne kadar bildirilen ICOS mutasyonlarının hepsinin homozigot geçiş göstermesi nedeniyle, hastalarımızda ICOS mutasyonu olma ihtimalinin düşük olduğu düşüncesindeyiz. TACI geninde homozigot veya heterozigot mutasyonlar SDİY'e neden olabilmektedir. Heterozigot mutasyonlar ise otozomal dominant olarak kalıtılmaktadır. Bu sebeple hastalarımızda TACI mutasyonu olasılığının da düşük olduğu kanaatindeyiz. Henüz tanımlanmamış otozomal resesif kalıtılan mutasyonların hastalıktan sorumlu olabileceğine inanmaktayız. Bu nedenle hastalarımıza genetik çalışma yapılması planlanmaktadır.

Common Variable Immun Deficiency (CVID) is a primary immunodeficiency characterized by hypogammaglobulinemia and impaired antibody production. It is one of the most frequent primer immun deficiency subsequently selective IgA deficiency and transient hypogammaglobulinemia.In our study patients, who were follow-up due to CVID between 2001-2012 at The Meram Medical Faculty Pediatric Immunology and Allergic Diseases Clinic, were evaluated. In our clinic there were 1163 immunocompromised patients and 1.5% of them (18 patients) were CVID. Their demographic, clinic and laboratory characteristics were analyzed. At the time of diagnosis mean age was 9.4±4.6 years. Delay in diagnosis was 4.7 ± 3.1 years. Forteen patients? parents were relatives. The percentage of referral patients to our hospital was 72.2 because of frequent infections. Delay of diagnosis was 2.4 year and the incidence of LRTI was 2.1/year within the 8 patients who had no chronic lung disease. However, delay of diagnosis was 6.5 year and the incidence of LRTI was 7.6/year within the 10 patients who had chronic lung disease. Five patients who had no frequent infections were diagnosed while following with different clinical manifestations.Only one patient had allergic rhinitis and her skin prick test was positive. All other patients? specific IgE levels or skin prick tests were normal. We detected autoimmune disease at the time of diagnosis and during follow-up in 7 patients. Autoimmune disease, autoimmune cytopenia and autoantibody levels were significantly higher in patients who diagnosed after age of 10. Seven patients had lymphopenia at the time of diagnosis. At least one of the major immunoglobulin and specific antibody level was lower in all patients. The rate of 8 patients with bronchiectasis had low CD4/CD8 ratio was % 75. Four patients with warts had low CD4+ T lymphocyte count.The rate of patients with chronic lung disease had low B cell number was 44,4%. Eight out of 10 patients who were followed more than 5 years had significantly decreased B cell number (p=0, 02). Other 2 patients? B cells were lower in diagnosis. Number of B cells and switched B cells were significantly lower in patients with over the age of 10 when campared to healthy control (p=0,04). This shows that the number of CD19+B cell and switched memory B cell can be use as a marker for those patients in follow-up.Only 5 of our patients? genetic mutation were defined (2 had CD19 mutation, 3 had deletion in chromosome 2). One patient who is a relative of the patients with deletion in chromosome 2 is still being analyzed for this mutation. Other 12 patients? mutations still unknown. Fourteen of our patients? parents were relatives. So, we believe that autosomal recessive mutations should be responsible in our patients with CVID. It is known that homozygous mutations in TACI and ICOS genes result in reduction of TACI and ICOS expressions. TACI expressions in B cells and ICOS expressions in activeted T cell weren?t significantly different in our CVID patients than healthy controls. Up to date, all described ICOS mutations were inherited as homozygous. So we believe that possibility of ICOS mutation is lower in our patients. Homozygous and heterozygous mutations in TACI gene can cause CVID. Heterozygous mutations are inherited as autosomal dominant. Because of the relationship of our patients? parents, we think that TACI mutation frequency is lower in our patients too. We believe that autosomal recessive inherited mutations which have not defined yet may be responsible in our CVID patients. So, we are planning genetic analysis for all of our patients.