Kolorektal adenom ve karsinomlarda kök hücre faktörleri olan notch, numb, ıtch ve sıah-1`in birbirleri ve klinikopatolojik parametreler ile ilişkilerinin gösterilmesi

Abstract

Kolorektal karsinomlar gastrointestinal sistemin en sık rastlanan tümörleridir ve kanser ile ilişkili ölüm nedenleri arasında 4. sıradadır. Tümör rekürrensinden sorumlu primer neden kemoterapiye dirençli kanser kök hücreleri olduğu düşünülmektedir. Kanser kök hücresine bağlı oluşan direncin ortadan kaldırılarak kanserin tedavi edilmesini hedefleyen çalışmalar giderek artmaktadır. Kanser kök hücresindeki en önemli yolaklardan biri de Notch yolağıdır. Anormal Notch sinyali karsinogenezde hücrelerin kendi kendini yenilemesine ve normal kök hücrelerin regülasyonunun bozulmasına neden olur. Notch sinyali birçok kanser türünde saptanmıştır. Notch sinyali kanser hücrelerinin büyümesinde, invazyonunda ve metastazında etkili bulunmuştur. Bundan yola çıkılarak Notch sinyal inaktivasyonunun kanser tedavisinde kullanılabileceği öne sürülmüştür. Bu çalışmaya 2005-2009 yılları arasında Akdeniz Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Patoloji Anabilim Dalı'nda 50 adet adenokarsinom tanısı almış, 30 adet adenom tanısı almış ve 20 adet normal kolon mukoza örneklerinden oluşan toplam 100 adet olgu dahil edilmiştir. Her bir vaka Notch, Numb, Itch ve Siah ile immunohistokimya ve rt-PCR ile incelendi. Kolon adenokarsinom olguları; yaş, cinsiyet, tümör lokalizasyonu, tümör boyutu, tümör grade, patolojik evre, pTNM evrelemesi, lenf nodu metastazı, lenfovaskuler, perinöral invazyon ve klinikopatolojik parametrelerine göre değerlendirildi. Çalışmamızda Notch ekspresyonu ile tümör diferansiasyonu (p: 0.001) ve survival (p:0,001) arasında zıt korelasyon, lenf nodu metastazı (p:0,001) ve evre (p:0,005) arasında ise istatistiksel olarak anlamlı pozitif korelasyon saptandı. Kolon adenokarsinomlarında spearman korelasyon testine göre Notch protein ekspresyonunun artışı; Siah ile pozitif korele iken, Itch ve Numb ile zıt koreledir.Sonuç olarak; normal doku ile karşılaştırıldığında kolon karsinomunda Notch ve Siah protein ekspresyon artışı saptanırken, Numb ve Itch protein düzeylerinde azalma bulunmuştur. Notch'un kolon karsinomu gelişiminde önemli bir yolak olduğu ve tümörün artan agresivitesi ve kötü prognozuyla da ilişkili olduğu bulunmuştur. Kolon kanser tedavilerinde Notch yolağının hedeflenmesi, tümör metastazının değerlendirilmesi ve sağkalımın uzatılması açısından önemlidirAnahtar kelimeler: Kolorektal karsinom, Notch, Numb, Itch, Siah, immunohistokimya.

Colorectal carcinoma is the most frequent tumor of the gastrointestinal system, and ranks 4th among cancer related deaths. Chemotherapy resistant cancer stem cells are considered to be the primary cause of tumor recurrence. Studies aiming to treat cancer by eliminating the resistance caused by cancer stem cell are reported increasingly. One of the most important pathway in the cancer stem cell is the Notch pathway. Abnormal Notch signaling causes cellular self-renewal in carcinogenesis and disruption of regulation of normal stem cells. Notch signaling has been detected in many types of cancer and have been found to be effective in growth, invasion and metastasis of cancer cells. Consequently, Notch signal inactivation has been proposed as a candidate for use in cancer treatment.The expression of Notch, Numb, Itch and Siah-1 were investigated in 50 colorectal carcinomas (CRC), 30 adenomas and 20 normal colonic tissues both by immunohistochemistry and RT-PCR analysis.Colonic adenocarcinoma cases were evaluated for age, sex, localization of tumor, tumor size, tumor grade, pathological stage, pTNM staging, lymph node metastasis, lymphovascular and perineural invasion and clinicopathological parameters. In our study, an inverse correlation between tumor differentiation (p: 0.001) and survival (p: 0.001); and a statistically significant positive correlation between lymph node metastasis (p: 0.001) and stage (p:0.005) were found. According to Spearman correlation test, Notch protein expression in colon adenocarcinomas was positively correlated with Siah, and inversely correlated with Itch and Numb.In conclusion; in colonic carcinomas, compared to normal tissues, Notch and Siah protein expression was found to be increased whereas Numb and Itch protein levels were decreased. Notch was found to be an important pathway in colon cancer formation, and was also found to be associated with increasing aggressiveness of the tumor and bad prognosis. Targeting Notch pathway for treatment of colon cancer is important for evaluation of tumor metastases and prolonging survivalKey words: Colorectal carcinoma, Notch, Numb, Itch, Siah, immunohistochemistry.