Meme karsinomlarında tümör tomurcuklanmasının prognostik parametreler ve e-cadherin, CD44 ve CTLA-4 ekspresyonu ile ilişkisinin değerlendirilmesi

Abstract

Amaç: Tümör tomurcuklanması tümörün invaziv kenarından ayrılan izoletümör hücreleri ya da 5'ten az hücreden oluşan tümör grupları olaraktanımlanmaktadır. Tümör tomurcuklanmasının meme karsinomlarında prognostik birfaktör olabileceği düşünülmektedir. Çalışmamızda tümör tomurcuklanmasınınklinikopatolojik faktörler ve hasta sağkalımları ile ilişkisini araştırmayı ve tümörtomurcuklarında hücre-hücre etkileşimini sağlayan E-kaderin, epitel mezenkimalgeçiş ve kök hücre belirteci olan CD44, immün aktivasyonun negatifdüzenleyicilerinden olan immün kontrol noktası molekülü CTLA-4 ekspresyondurumunu değerlendirmeyi amaçladık.Gereç ve yöntem: Toplam 179 meme karsinomlu (172 özellik göstermeyen,7 metaplastik karsinom) hasta çalışmaya dahil edildi. Tümörlerin invaziv kenarlarıx40'lık büyütmede değerlendirildi. Tomurcuk görülen alanlar x200'lük büyütmedesayılarak en yüksek tomurcuk skoru belirlendi. Olgular median tomurcuk sayısınagöre düşük (≤5) ve yüksek (>5) tomurcuk gruplarına ayrıldı. Tümörde ve tomurcuktaE-kaderin'in %90'ın altında boyanması kayıp olarak değerlendirildi. CD44 için ise%10 ve üzerindeki boyanma pozitif kabul edildi. CTLA-4 boyanması, tomurcuk veçevresindeki lenfositlerde x400'lük büyütmede görsel bir skala oluşturularakboyanma yoğunluğuna göre 4 gruba ayrıldı. Ayrıca boyanma yüzdesi değerlendirildi.Bulgular: Yüksek tomurcuklu tümörlerde düşük tomurcuklulara göre,tomurcuk görülen tümörlerde tomurcuk görülmeyenlere göre lenfovasküler veperinöral invazyon anlamlı olarak daha fazla görülmüş, patolojik evre anlamlı olarakdaha ileri saptanmıştır (p<0,05). Yüksek tomurcuklu tümörlerde ve tomurcuksaptanan tümörlerde metastatik lenf nodu sayısı anlamlı olarak daha fazla görülmüş,pN evresi anlamlı olarak daha ileri saptanmıştır (p<0,05). Tomurcuk sayısı iletümörü infiltre eden lenfositler, immünohistokimya temelli moleküler sınıflama, Ekaderin ve CD44 boyaları arasında anlamlı bir ilişki bulunmamıştır (p>0,05). Tümörtomurcuklarında E-kaderin boyanması tümöre göre anlamlı olarak azalmış (p<0,05),CD44 boyanmasında ise anlamlı farklılık görülmemiştir (p>0,05). xYüksek tomurcuklu tümörlerde, tomurcuk mikroçevresindeki lenfositlerdeCTLA-4 ortalama boyanma yüzdesi anlamlı olarak daha yüksek bulunmuştur(p<0,05). Tümör tomurcuğu sayısındaki her artışın genel sağkalım riskini 1,07 katarttırdığı saptanmıştır (1,01-1,12, % 95 Cl, p<0,05).Sonuç: Tümör tomurcuklanması meme karsinomlarında kötü prognozuöngörebilir. CTLA-4 artışı antitümör yanıtı engelleyerek tomurcuk sayısında artışaneden olabilir. Yapılacak geniş kapsamlı çalışmalar ile desteklendiği takdirde antiCTLA-4 immünoterapilerinin, yüksek tomurcuk tespit edilen meme karsinomluhastalarda faydalı olabileceği düşünülmektedir.Anahtar kelimeler: CD44, CTLA-4, E-cadherin, Meme karsinomu, Tümörtomurcuklanması

Aim: Tumor budding (TB) is isolated tumor cells or tumor groups consistingof less than 5 cells separated from invasive edge of the tumor. Tumor budding arethought to be effective for prognosis in breast carcinomas. We aimed to investigatethe relationship between tumor budding and clinicopathological factors and patients'survival. Additionally we aimed to investigate the relationship between tumorbudding and E-cadherin that provides cell-cell interaction, CD44 as an epithelialmesenchymal transition and stem cell marker, and CTLA-4 receptor as a selftolerance marker.Materials and methods: One hundred seventy nine patients with invasivebreast carcinoma no special type and metaplastic carcinoma were re-evaluated. Theinvasive edges of the tumors were evaluated at x40 magnification. The areas withbuds were counted at x200 magnification and the highest bud score was determined.Tumors were separated into low (≤5) and high (>5) bud groups according to medianbud number. Ninety percent for E-Cadherin and 10% for CD44 were regarded aspositive staining cut-offs. CTLA-4 staining was divided into 4 groups according to xistaining intensity at x400 magnification in bud and bud microenvironmentlymphocytes. Also staining percentage of CTLA-4 in bud and bud microenvironmentlymphocytes were evaluated.Results: High bud tumors were likely to have lymphovascular, perineuralinvasion, higher metastatic lymph node number, pTNM and pN stage (p<0,05).Similar results were seen in tumors with bud compared to tumors without bud(p<0,05). No significant relation was found between number of buds and peritumorallymphocytic reaction, immunohistochemistry based molecular subtyping, Ecadherin, and CD44 staining (p>0,05 for all). E-cadherin was significantly lost inbuds in regard to corresponding tumor (p<0,05), while CD44 staining pattern ispreserved (p>0,05).In high bud tumors, CTLA-4 staining percentage of lymphocytes in budmicroenvironment was found to be significantly higher (p<0,05). Every increase intumor bud number, increases overall survival risk 1,07 times (1,01-1,12 95%CI,p<0,05).Conclusion: Tumor bud is a poor prognostic factor in breast carcinomas.Increased CTLA-4 can block antitumor response, causing an increase in the numberof buds. It is thought that anti-CTLA-4 immunotherapies may be beneficial inpatients with high bud detected breast carcinoma if supported by extensive studies.Keywords: Breast carcinoma, CD44, CTLA-4, E-cadherin, Tumor budding