Gebe keçi hayvan modelinde intraamniyotik ve fetal intramusküler kortikosteroit uygulamasının fetal akciğer matürasyonu üzerine etkisi

Abstract

Preterm doğumlar, perinatal mortalitenin önde gelen nedenlerindendir. Preterm eylemi önlemeye yönelik girişimler başarısız olmaktadır. Tokolitik tedaviler, önemli yan etkilere yol açmakta ve perinatal mortalite oranlarını değiştirmemektedir. Dolayısıyla, fetüste akciğer gelişimini artıran antenatal kortikosteroit tedavileri günümüzde önem kazanmıştır. Antenatal steroit tedavisinde fetüs hedeflenmesine rağmen, standart uygulama gebe kadına betametazon verilmesi şeklindedir. Buna alternatif olarak kortikosteroitlerin amniyon sıvısı içine veya doğrudan fetüse verilmesi, gelecek vadeden tedavi yöntemleri olabilir. Çalışmamızda gebe keçi hayvan modeli kullanarak, yüksek doz intraamniyotik ve fetal intramusküler betametazon uygulamalarının akciğer gelişimine etkilerinin değerlendirilmesi hedeflenmiştir.Bu amaçla, çiftleşme tarihleri aynı 18 tekil gebe keçi 4 gruba ayrıldı: 1) Kontrol (n=4), 2) İntraamniyotik (n=5), 3) Standart maternal tedavi (n=4) ve 4) Doğrudan fetal tedavi (n=5). Gebeliğinin 118. gününde (keçilerde term, 150 gün) hayvanların tümüne amniyosentez uygulanarak Lesitin / Sfingomiyelin (L/S) oranı çalışmaları için amniyon sıvısı elde edildi. Beraberinde, 2. gruptaki hayvanlara ultrasonografi eşliğinde 12 mg intraamniotik ve 4. gruptaki keçilere de 6 mg fetal intramusküler (i.m.) betametazon enjekte edildi. Üçüncü gruptaki keçilere 24 mg maternal i.m. betametazon iki doz halinde 24 saat aralık ile uygulandı. Kontrol grubuna ise intraamniotik olarak serum fizyolojik çözeltisi (2 mL) verildi. Gebeliğin 120. gününde hayvanların tümüne sezaryen uygulandı. Sezaryen esnasında L/S oranı için amniyon mayii örnekleri elde edildi. Yenidoğan oğlaklar hemen entübe edilerek oda havası ile mekanik ventilasyona başlandı. On beş dakika ara ile iki adet kan gazı örneği elde edildi. Yüksek doz pentobarbital ile ötenaziyi takiben kontrollü deflasyon/inflasyon akciğer basınç-hacim eğrileri elde edildi. Veriler ki kare testi, Kruskall-Wallis ve Wilcoxon işaret sıra testleri ile karşılaştırıldı.İntraamniyotik betametazon, yüksek oranda ölü doğum (%60, p=0.06) ve akciğer rupturu (%50, p=0.06) ile ilişkili bulundu. Verilen tedavilerin hiçbirinin 48 saat içinde L/S oranlarında değişikliğe yol açmadığı saptandı. Kontrol grubundaki oğlaklarda mekanik ventilasyon ile hiperkapnik asidemi gelişirken, maternal ve fetal tedavi verilen yavrularda benzer olumsuz değişiklikler görülmedi. Doğum ağırlığına göre düzeltilmiş basınç-hacim eğrileri sadece maternal grupta birçok değerde kompliyans artışlarına (tümü için p=0.06) işaret etmekteydi.Sonuç olarak, betametazon yüksek dozlarda intraamniyotik olarak uygulandığında akciğer hasarı ve ölü doğumlara yol açabilmektedir. Fetüse akciğer gelişimi için tek seferde yüksek dozda doğrudan betametazon verilmesi, akciğer gaz değişimi gibi parametrelerde düzelmeye yol açmakla birlikte muhtemelen standart maternal tedaviden daha etkin değildir. Bundan sonraki çalışmalar, daha düşük dozlarda farklı kortikosteroit türevlerinin fetal tedavide kullanımına yönelmelidir.Anahtar Kelimeler: Preterm doğum, Fetal tedavi, Betametazon, İntraamniyotikTedavi

Preterm births are the leading cause of perinatal mortality. Interventions to prevent preterm labor are generally ineffective. Moreover, tocolytic agents have no effect on perinatal mortality despite serious side effects. Therefore, antenatal corticosteroids for fetal lung maturation have a mounting significance in contemporary practice. Although the fetus is the target of the steroid therapy, the standard treatment consists of betamethasone administration to the pregnant woman. Alternatively, administration of corticosteroids into the amniotic fluid or directly to the fetus might have future implications. In our study, we used the pregnant goat animal model to delineate the effects of high-dose intra-amniotic and fetal betamethasone administration for fetal lung maturation.For this purpose, 18 date-mated singleton pregnant goats were randomized into 4 groups: 1) Controls (n=4), 2) Intra-amniotic (n=5), 3) Standard maternal treatment (n=4), and 4) Direct fetal treatment (n=5). At gestation day 118 (term, 150 days) all of the animals underwent amniocentesis, and amniotic fluid was sampled for Lecithin/Sphingomyelin (L/S) ratio. In the meantime, group 2 and group 4 animals were injected under ultrasound guidance 12 mg of intra-amniotic and 6 mg of fetal intramuscular (i.m.) betamethasone, respectively. Goats in group 3 were given maternal i.m. injections of 24 mg betamethasone in 2 divided doses within 24 hours, whereas controls (n=4) received 2 mL of intra-amniotic normal saline. At gestation day 120, kids were delivered by cesarean section. Amniotic fluid was sampled for L/S ratios during the operation. The newborn kids were immediately entubated, and mechanically ventilated with room air. Two arterial blood gas samples were obtained within 15 minutes. Following euthanasia with high-dose pentobarbital, controlled deflation/inflation lung pressure-volume curves were obtained. Data were compared using chi-square tests, Kruskal?Wallis one-way analysis of variance, and Wilcoxon signed-ranked test.Intra-amniotic betamethasone was associated with a high rate of stillbirths (60%, p=0.06) and lung rupture (50%, p=0.06). None of the treatment modalities had any effect on L/S ratios over 48 hours. Following mechanical ventilation, hypercapnic acidemia developed in the control group, whereas such unfavorable changes were not evident in the maternal and direct administration groups. Birth weight-adjusted pressure-volume curves indicated increased compliance at various values (p=0.06 for all) in the maternal administration group only.In conclusion, high-dose intra-amniotic betamethasone can lead to pulmonary injury and stillbirth. Although single-dose fetal direct administration of betamethasone improves pulmonary gas exchange, it is probably at most as effective as routine maternal administration. The future perspective should include investigations on low-dose fetal treatments with various corticosteroid analogs.Keywords: Preterm birth, Fetal therapy, Betamethasone, Intraamniotic treatment