İnvivo ortamda Qs inhibitörlerinin etkinliğinin araştırılması ve dokular üzerindeki etkilerinin saptanması

Abstract

P. aeruginosa son yıllarda artan insidansı, ürettiği virülans faktörlerinin çeşitliliği ve sürekli yükselen antibiyotik direnç oranlarıyla sık rastlanan, mortalite ve morbiditesi yüksek, tedavisi güç enfeksiyonların etkeni olarak karşımıza çıkmaktadır. Hastanelerde salgınlara yol açabilen P. aeruginosa, hastane kaynaklı enfeksiyonların önde gelen etkenlerindendir (1). Çeşitli virülans faktörleri üreten P. aeruginosa bu faktörlerin sentezini gram negatif ve gram pozitif bakterilerde gen düzenlenmesinden sorumlu önemli bir mekanizma olan hücreler arası haberleşme, yeterli çoğunluk algılanması, ya da literatürde yerleşmiş ismiyle Quorum Sensing (QS) ile sağlar. Bakteri hücresi bazal seviyede, yayılabilme özelliği taşıyan sinyal molekülleri üretir, ortamdaki bakteri yoğunluğunun artmasıyla sinyal molekülü üretimi ve miktarı da artar, sinyal molekülü yoğunluğu belirli bir eşik değere ulaştığında kendi hedef proteinine bağlanır ve çoğu virülans faktörlerinin üretimiyle ilişkili bir dizi genin ifade edilmesini tetikler(2). Qs mekanizmasını inhibe ederek P. Aeruginosa'nın etkinliğinin azaltılması düşünülmüş bu noktada Qs inhibitörleri devreye girmiştir. Bu inhibitörlerden biride furanondur. Sentetik bir furonon olan C 30'un P. aeruginosa'daki çevreyi algılamayı AHL sinyali ile yarışa girerek inhibe ettiği fare modelinde akciğerlerde bakterinin persistansına engel olduğu gösterilmiştir (3). Ayrıca bazı makrolit antibiyotiklerin de benzeri etkileri olduğu bilinmektedir. P. aeruginosa izolatlarında yapılan bir çalışmada, azitromisinin sinyal moleküllerini kodlayan genin transkripsiyonunu azalttığı ve elastaz gen ekspresyonunu önleyerek infeksiyonun şiddetini azaltarak alternatif bir tedavi yaklaşımı sağladığı gösterilmiştir(4). Çevreyi algılama sisteminin engellenmesi multi antibiyotik dirençli bakterilerle savaşmada yeni bir umuttur. Bakterisidal ve bakteriyostatik stratejilerden ziyade bakteriyel çevreyi algılama sistemlerinin engellenmesi, gıda teknolojisi, tarım ve tıp gibi çok farklı alanlarda talep görebilir (5)Bundan dolayı bu konuda her gün yeni tedavi modelitelerinin oluşturulmasına yönelik bir çok çalışma yapılmaktadır. Bu konuda karşılaşılan en büyük sıkıntı bulunan tedavi modelitelerinin gerek etik gereksede kanuni yönden direkt olarak insan üzerinde uygulanamamasıdır. Bu durumda araştırmacılar hayvan modellerini kullanmaktadırlar. Bu konuda insan akciger morfolojisini ve patolojisini en güzel taklit eden ve çalışması kolay olan hayvan modeli immün yetmezlikli fare olan BALB/C üzerinde oluşturulabilmektedir.Çalışmamızdan elde edilecek sonuçların,hasta için en uygun ve etkin ilaç kombinasyonlarını belirlemede, hem hastanın sağaltımı hem de hastane salgının önlenmesi ve infeksiyon kontrolünde klinisyenlere yol gösterici olması hedeflenmektedir

Recently, P. Aeruginosa which have increased incidance, various virulance factor and constantly increasing antibiotic resistance have frequently emerged to be cause of refractory infections with high mortality and morbidity. It was prominent factor of nosocomial infections that can lead to epidemia at hospital (1). It produced various virulance factors by intercellular communication which is an important mechanism responsible for gene regulation between gram-negative and gram-positive bacteria that is termed in literature Quorum sensing (QS). Bacterial cells at basal level produced signaling molecules which have emissivity feature. Signaling molecules amount and production are increased when the concentration of bacteria enhanced in the environment and connect to its target proteine at a certain thereshold of concentration and induce a sequence of gene that is associated with most of virulance factors (2). The effectiveness of P. aeruginosa was thought to reduce by inhibition of QS mechanism and at this point QS inhibitors were step in. One of these inhibitors is Furanone. A recent study was showed that C30, which is a synthetic furonon, inhibited the enviroment sensation of P. aeruginosa by competing with AHL signal and held the bacterial persistance in a mice lung pnömonia model (3). Moreover, it is known that some macrolide antibiotics have similar effects. The study about P. aeruginosa isolates was showed that azithromycin provided an alternative treatment approach with decreasing the severity of infection by reducing the transcription of gene that encoding the signaling molecules and preventing the elastas gene expression (4). Prevention of environmental sensing system at the fight of multi-antibiotic-resistant bacteria is a new esperance. Environmental sensing system prevention rather than bactericidal and bacteriostatic strategies may be exigible in so many different area such as food technology, agriculture and medicine (5). Therefore, great numbers of study on this subject for the creation of new therapeutic modality is in progress each day. The biggest problem faced in this regard is that this therapeutic modality can not be applied directly to the people because of the ethic and legal limitations. Then, the researchers used to animal models. On this matter, the best animal model that mimics morphology and pathology of the human lung and easy to work can be formed on the immuno-compromised mouse BALB / C.We aimed to determine the most appropriate and efficient drug combinations for patient and guide the clinicians for prevention of the hospital epidemic and infection control and patient treatment with results to be obtained from this study.