HSP70 inhibitörü KBR1307 ve pes(2-phenylethynesulfonamide)`in tamoksifen ile mcf – 7 hücre hattında oluşturduğu antiproliferatif ve proapoptotik etkinin metabolomik profilinin analizi

Abstract

Bu tez çalışması, stresle indüklenen bir çeşit moleküler şaperon olan Hsp70 için spesifik olarak laboratuvarımızda geliştirilen inhibitör KBR1307'nin meme kanseri hücre hattı olan MCF-7 üzerinde gösterdiği apoptotik etkilerin metabolik açıdan analizini gerçekleştirmek amacıyla yapılmıştır. Isı şok proteinleri (Heat Shock Proteins, Hsps) evrim sürecinde tüm canlılar arasında korunmuş olan bir protein ailesi olup, hücresel stres koşullarıyla sentezi artan proteinlerdir. Yapılan araştırmalara göre kanser türleri ve çeşitli nörodejeneretif hastalıklarda ısı şok proteinlerinin miktarı oldukça artmıştır. Bu nedenle Hsp inhibisyonu son yıllarda kanser tedavilerine yeni bir perspektif katmıştır. Yapılan in vitro deneylerde Hsp70 inhibisyonu ile kanser hücrelerinde anlamlı miktarda bir azalma ve apoptoz görülmüştür. Hsp70 inhibitörü KBR1307 uygulanan kanser hücrelerini defekte uğratmakta, Hsp70 proteininin etkisini bloke etmekte ve Hsp70 ile ilişkili yardımcı proteinlerle ilişki kurarak Hsp70'in görevini yapmasını engellemektedir. Yaptığımız çalışmada, KBR1307'ye benzer bir şekilde daha önce bir grup araştırmacı tarafından tasarlanmış olan Hsp70 inhibitörü PES(2-Phenylethynesulfonamide) ve klinikte kullanılan ilaç Tamoksifen ile karşılaştırılmalı bir çalışma metodu izlenmiştir. Daha önce literatürde Hsp70 inhibitörleri ile yapılan çalışmalarda Hsp70 inhibitörünün MCF-7 hücrelerinin metabolitleri üzerinde gösterdiği etkiler ve klinik ilaçlarla sinerjisi tam olarak araştırılmamıştır. Sonuç olarak; KBR1307 metabolik hızları oldukça yüksek olan kanser hücrelerinde son derece etkin bir inhibitör olup klinikte kullanılan ilaçla sinerjik etki yaparak mevcut tedavi potansiyelini güçlendirdiği için gelecekte biyokimyasal parametreleri oldukça güçlü bir ilaç adayı moleküldür. İlerde yapılacak komplementer deneylerle moleküler mekanizma daha da aydınlatılacaktır.

This study was carried out for the purpose of metabolic analysis of apoptotic effects of inhibitor KBR1307 on breast cancer cell line MCF-7, which was developed specifically in our laboratory for Hsp70, a stress-induced molecular chaperone. Heat Shock Proteins (Hsps) is a family of proteins that are conserved among all living things during the evolution process and are proteins that are synthesized by cellular stress conditions. However, according to the studies, the amount of heat shock proteins in cancer types and various neurodegenerative diseases has increased considerably compared to normal. Hsp inhibition has therefore given a new perspective to cancer treatments in recent years. In in vitro experiments, Hsp70 inhibition showed a significant reduction in cancer cells and apoptosis. Hsp70 inhibitor KBR1307 interferes with the cancer cells administered, blocks the effect of Hsp70 protein and interferes with the Hsp70-associated helper proteins and prevents the Hsp70 from performing its function. Similar to KBR1307, a comparative study method with the Hsp70 inhibitor PES (2-Phenylethynesulfonamide) and the drug Tamoxifen was used. In the literature, the effects of Hsp70 inhibitor on metabolites of MCF-7 cells as well as its synergetic affect over clinical drugs have not been fully investigated in studies with Hsp70 inhibitors. As a result; KBR1307 is a highly effective inhibitor of cancer cells with a high metabolic rate and is a highly potent drug candidate molecule in the future because of its synergistic effect with the drug used in the clinic. Complementary experiments will reveal the details of the molecular mechanism.