Development of new methods for the synthesis of five-, six- and seven-membered heterocyclic compounds

Abstract

Önemli tıbbi özellikleri ve biyoaktif bileşiklerin tasarım ve sentezinde eşsiz bir yere sahip olmalarından dolayı heterohalkalı bileşiklerin sentezi organik kimyacılar arasında önemli bir araştırma alanı olmuştur. Bu bakımdan, N-proparjilik β-enaminonlar uygun reaktifler ile tepkimeye girdiklerinde çeşitli heterohalkalı bileşikleri üretebildikleri için değerli ara ürünler olarak kabul edilmektedirler. Bu çalışmada, farklı heterohalkalı bileşikler sentezlemek için, N-proparjilik β-enaminonların yeni reaktivite özellikleri araştırılmıştır. Çalışmanın ilk bölümünde, N-proparjilik β-enaminonların elektrofilik halkalaşmasıyla 5-iyodopiridinler hazırlanmış ve sonrasında boronik asitler kullanılarak Suzuki-Miyaura kenetlenme tepkimesi ile 5-arilpiridinlerin sentezi incelenmiştir. İkinci olarak, 2-ferrosenilpiridinlerin sentezi için tek kapta gerçekleşen kolay bir metot geliştirilmiştir. α,β-Alkinik ketonlar ile proparjilamin tepkimeye girdiğinde tepkime ortamında N-proparjilik β-enaminonları oluşturmakta, bunlarda bakır(I) klorür varlığında elektrofilik halkalaşmasına girerek 2-ferrosenilpiridin türevlerini üretmektedir. Üçüncü olarak, spiro-2H-pirollerin sentezi için etkili bir yöntem geliştirilmiştir. Bunun için ilk olarak, 1-etinilsiklohekzilamin'in α,β-alkinik ketonlarla tepkimesi sonucu spiro grubu içeren N-proparjilik β-enaminonlar hazırlanmış ve sonrasında sezyum karbonat varlığında nükleofilik halkalaşma ile spiro-2H-pirol türevlerinin oluşum tepkimeleri araştırılmıştır. Buna ek olarak, spiro grubu içeren N-proparjilik β-enaminonlar, aril iyodürler kullanılarak daha da türevlendirilmiştir. Sonrasında, türevlendirilmiş β-enaminonlar, sezyum karbonat ile nükleofilik halkalaşma tepkimesine sokularak iki karbonil grubu içeren spiro-2H-piroller elde edilmiştir. Son bölümde ise, spiro-1.4-oksazepinlerin sentezi için farklı bir yaklaşım tarzı araştırılmıştır. Spiro grubu içeren N-proparjilik β-enaminonlar, çinko iyodür ve gümüş hekzafloroantimon varlığında tepkimeye sokulduklarında spiro-1,4-oksazepin türevleri elde edilmiştir.

Synthesis of heterocyclic compounds has become an important area among organic chemists since they occupy a unique position in the design and synthesis of novel biologically active agents that exhibit noteworthy medicinal activities. In this regard, N-propargylic β-enaminones have been recognized as valuable substrates in synthesis because they afford a variety of heterocyclic compounds upon treatment with proper reagents. In this study, new reactivity patterns of N-propargylic β-enaminones were investigated in order to synthesize different heterocyclic compounds. Accordingly, in the first part of study, 5-iodopyridines were prepared by electrophilic cyclization of N-propargylic β-enaminones, and then their Suzuki-Miyaura coupling reaction with boronic acids were investigated to afford 5-aryl-substituted pyridines. Secondly, a facile one-pot method for the synthesis of 2-ferrocenylpyridines has been established. The reaction of α,β-alkynic ketones with propargylamine produced N-propargylic β-enaminones in situ, which, in the presence of copper(I) chloride, have underwent electrophilic cyclization to furnish 2-ferrocenylpyridine derivatives. Thirdly, an efficient method for the synthesis of spiro-2H-pyrroles has been developed. When reacted with 1-ethynylcyclohexylamine, α,β-alkynic ketones produced cyclohexane-embedded N-propargylic β-enaminones, which, upon treatment with cesium carbonate, yielded spiro-2H-pyrrole derivatives via nucleophilic cyclization. In addition, cyclohexane-embedded N-propargylic β-enaminones were further functionalized with aryl iodides. Subsequently, when these arylated β-enaminones were exposed to cesium carbonate mediated nucleophilic cyclization, they produced spiro-2H-pyrroles with two carbonyl groups via further benzylic C-H oxidation. In the last part, a different approach have been employed for the synthesis of spiro-1,4-oxazepines. Upon treatment with zinc iodide and silver hexafluoroantimonate, cyclohexane-embedded N-propargylic β-enaminones produced spiro-1,4-oxazepines.