Determination of performance parameters for AHP based single nucleotide polymorphism (SNP) prioritization approach on alzheimers`s disease data

Abstract

Genom boyutunda ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) genel olarak biyolojik çeşitliliğin araştırılması ve çeşitli hastalıklarla ilişkilendirilmesiyle ilgilidir. GWAS den sonraki aşama olarak tanımlanan birleşik p değeri anlamlı olarak bulunan SNPlerin genlerdeki yerlerini belirlemek ve daha sonra SNP-gen-hastalık ilişkisini saptamak için kullanılabilir. İstatistiksel olarak anlamlı sonuçları önceliklendirmek mevcut GWAS analizlerinin başlıca eksikliklerdendir. Hastalıkların moleküler mekanizmalarını daha iyi anlayabilmemiz için istatistiksel analiz ve SNP lerin biyolojik anlamlılıkları arasındaki bağlantı daha sağlam bir şekilde kurulmalıdır. SNP önceliklendirmesi için geliştirilmiş az sayıdaki yazılımlar standardizasyonu güç olan kullanıcı tanımlı öznel paramatrelere dayalı uygulamalardan öteye geçememektedirler. AHP (Analitik Hiyerarşi Süreci) tabanlı yapılandırılmış SNP önceliklendirmesi için grubumuz tarafından geliştirilen algoritma; SNPlerin biyolojik anlamlılıklarının genomik lokasyona, fonksiyonel sonuçlara, evrimsel korunmaya ve gen-hastalık ilişkilendirilmesine göre skorlandırılmalarına dayanmaktadır. Böylece istatistiksel olarak anlamlı SNP ler araştırmacılar tarafından kolayca nesnel olarak değerlendirilmiş olur ve yüksek skora sahip olanlar, onaylama ve daha sonraki muhtemel uygulamalar için kullanılabilir. Bu çalışmada AHP tabanlı önceliklendirme yaklaşımının performansını, algoritmanın uygulanmasında sonraki adım olarak diğer SNP önceliklendirme metotlarıyla karşılaştırarak değerlendirdik. AHP tabanlı önceliklendirme için kullanıcı tanımlı parametreler araştırıldı ve bu parametrelerin nasıl kullanılması gerektiği sunuldu. Ek olarak, iki adet Alzheimer Hastalığı (AD) Genotipleme datasının yeni oluşturulan AHP tabanlı önceliklendirme yaklaşımıyla ve bu yaklaşımın uygulandığı METU-SNP uygulaması ile yapılan analizlerinden elde edilen GWAS sonuçları sunuldu. Bu analizler ışığında SNPlerin ve genlerin AD ilişkisi ile ilgili yeni bulgular da ele alındı.

GWAS mainly aim to identify variations associated with certain phenotypes or diseases. Recently the combined p-value approach is described as the next step after GWAS to map the significant SNPs to genes and pathways to evaluate SNP-gene-disease associations. Major bottleneck of standard GWAS approaches is the prioritization of statistically significant results. The connection between statistical analysis and biological relevance should be established to understand the underlying molecular mechanisms of diseases. There are few tools offered for SNP prioritization but these are mainly based on user-defined subjective parameters, which are hard to standardize. Our group has recently developed a novel AHP based SNP prioritization algorithm. Beside statistical association AHP based SNP prioritization algorithm scores SNPs according to their biological relevance in terms of genomic location, functional consequence, evolutionary conservation, and gene-disease association. This allows researchers to evaluate the significantly associated SNPs quickly and objectively. Here, we have investigated the performance of the AHP based prioritization as the next step in the utilization of the algorithm in comparison to the other available tools for SNP prioritization. The user-defined parameters for AHP based prioritization have been investigated and our suggestion on how to use these parameters are presented. Additionally, the GWAS results from the analysis of two different sets of Alzheimer Disease Genotyping data with the newly proposed AHP based prioritization and the integrated software, METU-SNP, it was implemented, is reported and our new findings on the association of SNPs and genes with AD based on this analysis is discussed.