Phase validation of neurotoxic animal models of parkinsons disease

Abstract

Parkinson hastalığı, dopaminerjik nigral nöronların ve striatal dopaminin prograsif kaybı ileortaya çıkan motor davranışlarda ciddi yetersizlik ve de motor-olmayan anomaliler ilekarakterize bir hastalıktır. İnsanlardaki bu nörodejeneratif hastalığın hayvan modelleri,hastalığın patogenezlerini daha iyi anlamada ve yeni terapötik araçlar geliştirmekte oldukçaönemli. Birçok Parkinson hayvan modeli olmasına karşın hiç biri tam olarak hastalığın tümsemptomlarını oluşturamamaktadır. Ayrıca, farklı araştırmacılar farklı davranış ölçümlerikullanmakta bu da sonuçları karşılaştırmayı ve değerlendirmeyi daha da zorlaştırmaktadır.Mevcut çalışmanın amacı, oldukça yaygın kullanılan iki PD modeli olan Rotenon ve6-OHDA modellerinde birçok nörolojik test ve olasılıksal öğrenme testini kullanarak motor vekognitif bozuklukları karşılaştırmaktı. Bildiğimiz kadarıyla mevcut çalışma aynıpopulasyonda ve birçok test baterisi ile, bilateral verilen Rotenon ve 6-OHDA'nin Parkinsonhastalığının en önemli motor semptomları ve kognitif anormallikleri üzerindeki etkisiniçalışmak adına bir ilktir. Ayrıca, mevcut çalışma aynı müdahale grubunun zaman içindekidavranışlarının değişimini ve farklı gruplar arasındaki davranışsal tepkilerinkarşılaştırılmasını incelemek bakımından da bir ilktir. Nörotoksinler, 3-4 ?g olacak şekildedüşük dozlarda, bilateral olarak substantia nigra pars compacta (SNpc) bölgesine uygulandı.Deneyler, 50 adet, genç-erişkin, erkek Sprague?Dawley cinsi sıçanın rastgele beş deneygrubuna ayrılması ile gerçekleştirildi. Gruplar: Rotenon, 6-OHDA, araç kontroller(DMSO/Saline) ve hiç bir şey uygulanmamış kontrol olarak ayrıldı. Nörolojik testler,lokomotor aktivite, katalepsi, rearing (dikelme), adım atma ve rotarod/accelerod testi olarakseçildi. Tüm bu testler, ameliyatlardan önce ve ameliyattan 4-7-10-20-40-150 gün sonra;öğrenme testi ise ameliyattan 49 gün sonra yapıldı. Ameliyattan sonraki ilk iki ay boyuncanörotoksinler, motor performansında progresif bir bozulma yaratırken kognitiffonksiyonlarda bir etki göstermediler. Ameliyattan beş ay sonra ise bradikinezide gerilemegörülürken duyusal-motor bozukluklarda devamlılık not edildi. Test sonuçlarıgöstermektedir ki farklı motor fonksiyonları nigro-striatal (N-S) yolakdaki dejenerasyonafarklı oranlarda hassasiyet göstermiştir. Yani, farklı testler benzer motor bozuklukları tespitetmede farklı miktarda etkili olmuşlardır.

Parkinson?s disease (PD) is characterized by the progressive loss of dopaminergic nigralneurons and striatal dopamine resulting in serious motor deficits but also some non-motoranomalies. Animal models of human neurodegenerative diseases are essential for betterunderstanding their pathogenesis and developing efficient therapeutic tools. There are manydifferent PD models, however, none of them is fully reproducing all the symptoms of thedisease. In addition, different investigators use different behavioral measures which makeseven more difficult to compare and evaluate the results. The aim of the present study wasto compare motor and cognitive deficits in two most common models of PD: the Rotenone and6-OHDA model, using a large battery of neurological tests and a probabilistic learning task.To the best of our knowledge, this is the first study to examine the effects of bilaterallyinduced Rotenone and 6-OHDA through behavioral test batteries assessing the cardinalmotor symptoms and the cognitive abnormality of Parkinson?s Disease in the same ratpopulation. Also, the present study is unique on the basis of providing both longitudinalobservations of behaviour in the same treatment group and the cross-sectional comparisonsof the behavioural responses between different groups. In the current study, the neurotoxinswere applied at relatively low doses of 3-4 ?g, bilaterally to the substantia nigra parscompacta (SNpc). Experiments were conducted on 50 young-adult male Sprague?Dawleyrats randomly assigned to five experimental groups: Rotenone, 6-OHDA, vehicle(DMSO/Saline), and the intact control. The neurological tests included locomotor activity,catalepsy, rearing, stepping, and rotarod/accelerod tests. They were applied prior to, and ondays 4-7-10-20-40-150 while the learning task was applied 49 days after drug infusion.During the first 2 postoperational months, both neurotoxins produced progressivedeterioration in motor performance but showing no effect on cognitive functions. Fivemonths after the surgery, regression of bradykinesia but persistence of sensorimotor deficitswas noted. The tests? results suggest different susceptibility of different motor functions tothe degeneration of nigro-striatal (N-S) pathway. So, different tests were demonstrated tohave different power in detecting similar motor deficits.