A bayesian modeling and estimation framework for pharmacogenomics driven warfarin dosing

Abstract

Son zamanlarda yapılan çalışmalar, genomik bilgilerin ilaç doz tahmininde kullanılan formüllere dahil edilmesiyle bir yandan söz konusu ilaç dozlama formüllerinin başarı oranını artırdığını ve diğer yandan ilaç yan etkilerinin görülme sıklığını azaltığını göstermektedir. İlaç doz tahmininde kullanılan mevcut klinik yaklaşımlar en iyi farmakogenomik algoritmalarla desteklendiğinde bile ilaç doz varyasının ancak belirli bir yüzdesi açıklanabilmektedir. Bu çalışmanın ana amacı, gelişmiş veri madenciliği yöntemlerini ve tahmin algoritmalarını kullanarak warfarin dozlama algoritmalarının doğruluğunu ve etkinliğini arttırmaktır. Bu amaçla, hiyerarşik doğrusal olmayan karışım modeli (doğrusal olmayan karma etkiler modeli), Yapısal Eşitlik Modeli (SEM) kullanılarak kurulmuştur. Yapısal Eşitlik Modeli öncel bilgiden yararlanmak üzere Bayes yaklaşımı ile desteklenerek başta farmakogenomik faktörler olmak üzere diğer faktörlerin warfarin dozuna etkisini incelemek ve açıklamak amacıyla önerilmektedir. Çalışma kapsamında, veri ön-işleme teknikleri (özellik seçimi, eksik verinin tamamlanması vb.) Uluslararası Warfarin Farmakogenetik Konsorsiyumu (IWPC) tarafından sağlanan kombine veri seti üzerinde uygulanarak uygun bir veri kümesi sağlanmıştır. 5700 denekten elde edilen veri kümesinde, aralarında ana farmakogenomik değişkenler olarak CYP2C9 ve VKORC1 yer alan 68 özellik bulunmaktadır. Doğrusal olmayan model, veri kümesi işlendikten sonra yakınsamış ve küçük Monte-Carlo hatalarına sahip ve öncel alan bilgisiyle tutarlı katsayı değerleri elde edilmiştir. Referans alınan çalışmada doğrusal regresyon modeline göre elde edilen farmakogenomik warfarin doz algoritması varyansı yaklaşık %51,2 oranına kadar açıklarken doğrusal olmayan Bayes Yapısal Eşitlik modeline göre elde edilen farmakogenomik warfarin doz algoritması varyanstaki değişkenliğine yaklaşık %56,7 oranında açıklama getirmektedir. Bayes tabanlı modellemenin kestirim başarısının da her iki veri kümesi için (%47,4 ve %51,7) Çoklu Doğrusal Kestirim yöntemine gore arttığı görülmüştür.

Recent studies have shown that the incorporation of genomics information into the drug dosing prediction formulations increases the accuracy of the drug dosing while decreasing the frequency of adverse drug effects. The current clinical approaches for drug dosing which are supported by the best pharmacogenomics algorithms explain only some percentage of the variance in dosing. The main objective of this study is to enhance the accuracy and efficacy of the warfarin dosing algorithms by using advanced methods of data mining and estimation. A novel framework based on Bayesian Structural Equation Modeling (SEM) is proposed for warfarin dosing. The proposed framework performs better than the state-of-the-art methods which make use of linear regression such Maximum Likelihood Estimation (MLE). The Bayesian SEM is a robust and effective approach for the estimation of warfarin dosing since it facilitates the exploration and identification of hidden relationships and provides the flexibility to utilize useful prior information for achieving better prediction results. Two independent data sets are used for comparison and validation purposes in this study: The combined multi-ethnic data set provided by the International Warfarin Pharmacogenetics Consortium (IWPC) and the Turkish data set. A series of data pre-processing techniques (feature selection, data imputation) are applied on both of the data sets which contain common set of non-genetic features and genetic features including CYP2C9 and VKORC1 as the main pharmacogenomics variables. The non-linear model has converged with coefficients having small Monte-Carlo error and absolute values consistent with prior domain knowledge. The obtained pharmacogenomics warfarin dosing algorithm based on the non-linear Bayesian Structural Equation model accounts for up to 56.7% of the variation in warfarin dosage while the referenced pharmacogenomics warfarin dosing algorithms based on the linear regression model explains up to 51.2% of the variance. The prediction performances are also improved for both the data sets (47.4% and 51.7% respectively) compared to MLE (45.1% and 49.3%).