Leveraging the human kinome for anticancer agent cytotoxicity potency prediction

Abstract

Kanser ölümcül hastalıklar arasında dünyada ikinci sırada yer almaktadır. Çesitli nedenlerle işlevleri değişen protein kinazlar görev aldıkları proliferasyon, anjiyojenez, invazyon, and metastaz gibi karsinogeneze temel oluşturan hücre aktivitelerini kontrol ederler. Karaciğer kanserinin en çok rastlanan türü olan Hepatosellüler karsinom (HSK) için tedavi olanakları sınırlıdır. Bu çalışmada, kinaz ailelerinin hassasiyetini belirlememizi sağlayan farklı HSK hücre hatlarından elde edilen sitotoksik bioaktivite değerlerini kullanarak bir regresyon modeli geliştirdik. Bu regresyon modelini kinazların filogenetik ağaç dallanma bilgisine göre düzenleyebilmek için insan kinom ağacındaki topolojisini kullandık. Kinaz inhibitörlerinin asıl hedefleri dışındaki yolakları da etkiledikleri bilinmektedir. Bu çalışmadaki amacımız regresyon modeli ile hesapladığımız hassasiyet değerlerini kullanarak kinaz inhibitörlerinin hedef-dışı etkilerini hesaplayabilmektir. Oluşturduğumuz regresyon modelinin performansını, KanSiL veri seti kullanarak test ettiğimizde, başarılı sonuçlar gözlemledik (medyan RMSE 2.5-4 %). Bir sonraki adımda, geliştirdiğimiz metodu diğer veri setlerine uyguladık (CCLE ve GDSC). Önerdiğimiz model ile yapılan analiz sonucunda kinaz inhibitörleri sahip oldukları RMSE değerine göre aykırı ve aykırı olmayanlar şeklinde gruplanmıştır. Son adım olarak aykırı olan kinaz inhibitör grubunun Mann-Whitney U test sonuçları, aykırı olmayan gruba göre anlamlı şekilde farklı bulunmuştur (p<0.05). Bu farklılık bize ayrıca bu metod ile seçici ve seçici olamayan kinaz inhibitörlerini de belirleyebileceğimizi göstermektedir.

Cancer is the second deadly disease globally. Cell signaling cascades with altered protein kinase activities induce the majority of the hallmarks in cancer such as proliferation, angiogenesis, invasion, and metastasis. The major subtype of primary liver cancer, Hepatocellular carcinoma (HCC) has limited therapeutic options. In this study, we presented a regression model, which was applied initially on cytotoxic bioactivity data obtained from HCC cells treated with 120 kinase inhibitors called CanSyL dataset. The model then extended on publicly available datasets. The model uses human kinome tree topology-based classes of protein kinases. Small-molecule kinase inhibitors can act on other pathways by `off-target` or `pathway cross-talk` effects in addition to their previously reported targets. Our objective in this study was to predict these off-target effects as potential new targets by regularizing the regression space based on the kinome tree topology. Our regression model was tested on the CanSyL dataset by applying leave-one-out cross-validation and achieved promising predictions (median RMSE between 2.5-4 %) for the kinase inhibitor vulnerability matrix based on the regularization of the human kinome tree, with no bias in the estimates. Then we scaled up our approach to the public datasets (CCLE and GDSC). Some of the kinase inhibitors were identified as outliers based on their individual RMSE. They were significantly different from the kinase inhibitor groups that they belong to, according to the Mann-Whitney U test (p<0.05). This difference in specificity suggests that outlier inhibitors are more specific inhibitors while non-outlier inhibitors are mostly general multi-kinase inhibitors.