Triptofan Hidroksilaz (TPH) gen polimorfizmi ile olaya potansiyeller arasındaki ilişkinin araştırılması

Abstract

ÖZET Triptofan Hidroksilaz (TPH) Gen Polimorfîzmi ile Olaya İlişkin Potansiyeller Arasındaki İlişkinin Araştırılması Triptofan hidroksilaz enzimi ile triptofandan sentezlenen serotonin (5-HT) merkezi sinir sisteminde önemli bir nörotransmitterdir. Triptofan hidroksilaz (TPH=TRPH), serotonin sentezinin başlangıç ve hız kısıtlayıcı enzimidir. TPH geni üzerinde yapılan çalışmalarda bu genin 12 tane polimorfîzmi tanımlanmıştır. TPH gen polimorfizminin major depresyon, şizofreni, intihar girişimi, agresyon, öfke ve serotoninle ilgili davranışların düzenlenmesiyle ilişkili olduğu öne sürülmektedir. Uyarılma potansiyeli (UP), duysal uyaranlar ile duysal bir yolun uyarılması sonucu süregiden elektroansefalogramda (EEG) oluşan değişikliklerdir. Olaya ilişkin potansiyeller de (OİP) duysal, bilişsel ya da motor bir faaliyete ait bilginin merkezi sinir sistemi (MSS) tararından işlenmesi ile, süregiden EEG aktivitesinde ortaya çıkan, zamanla sınırlı potansiyel değişiklikler olarak tanımlanabilir. Klinik testlerde, uyarılma potansiyelleri duysal sinirlerin elektriksel uyarılması, görsel veya işitsel uyaranlarla ortaya çıkar. Klinik uygulamada, UP'ler 3 major duysal sistemde iletimin değerlendirilmesinde kullanılırlar. Bu sistemlerdeki lezyonlar sıklıkla UP'leri geciktirir, azaltır veya ortadan kaldırırlar. UP'lerdeki anormallikler lezyonun bulunduğu yeri ortaya çıkarır. Bu çalışmamızda, TPH geninin 785 bp'lik 7. intronunda adenin-sitozin dönüşümü sonucu ortaya çıkan A218C polimorfÎ2minin OİP'ler üzerine etkisi olup olmadığı araştırılmıştır. Bu amaçla 48 sağlıklı erkek gönüllüde işitsel oddball ve yenilik (novelty) paradigması uygulanarak OİP'ler kaydedildi. PCR yöntemi ile A218C polimorfizmine göre gruplandmlan deneklerde, elde edilen OİP dalgalarının genlik ve latanslan ölçülerek bu gruplar arasındaki farklar ANOVA testiyle analiz edildi. Elde ettiğimiz bulgular, A218C polimorfizmine göre C/C genotipli grubun P200 latansının A/C genotipli gruba göre uzun olduğunu gösterdi (p=0.007). C/C ve A/C XVgenotipli gruplar arasında yeni uyaran paradigmasındaki hedef uyaranlar için de istatistiksel olarak trend düzeyinde bir latans farkı mevcuttu (p=0.079). Gruplar arasında yeni uyaran paradigmasındaki yeni veya farklı (novel) uyaranlar için P200 latansının lateralitesinde fark vardı (p=0.054). A/A ve C/C gruplarında sağ tarafta P200 latansı sol ve orta hatta göre daha kısa bulunurken, aksine A/C grubunda sağ taraftaki P200 latansı hafifçe daha uzundu (p=0.027). Gruplar arasında yeni uyaran paradigmasındaki yeni veya farklı (novel) uyaranlar için P300 (P3a) latansının lateralitesinde anlamlılığa yakın bir fark vardı (p=0.057). Sonuçlar, incelenen gen polimorfîzmine bağlı olarak serotonin aktivitesindeki değişikliklerin elektrofizyolojik süreçler üzerine etkili olabileceğini gösterdi. Elektrofizyolojik kayıtların değerlendirilmesinde gen rjolimorfizmlerinin de göz önünde tutulması normal ve patolojik durumlarda OİP'lerdeki variabiliteyi azaltmak açısından faydalı olacaktır. Anahtar Sözcükler: A218C, gen rx>limorfizmi, olaya ilişkin potansiyeller, P200, P300, serotonin, triptofan hidroksilaz. XVI

ABSTRACT The Investigation of Relationship Between Tryptophan Hydroxylase (TPH) Gen Polymorphism and Event Related Potentials Serotonin (5-HT) is an important neurotransmitter, synthesed from tryptophan by tryptophan hydroxylase (TPH=TRPH) enzyme in the central nervous system. Tryptophan hydroxylase is the initial step and rate-limiting enzyme in the synthesis of serotonin. With studies on TPH gene, 12 polymorphisms have been detected in this gene. It is suggested that TPH gene polymorphism has an association with major depression, schizophrenia, suicide attempts, aggression and anger-related traits. Evoked potentials (EP) are the changes formed in the ongoing electroansephalogram (EEG) resulting from the sensory stimulus with the sensory stimulation. Event-related potentials (ERP) can be identified as time-limited potential changes appearing throughout the ongoing EEG activity with the processing of the information related to the sensory, cognitive or motor activity by the central nervous system (CNS). In clinical testing, EPs are elicited by visual or auditory stimulation by electrical stimulation of sensory nervous. In clinical use, EPs are used for evaluation of transmission in three major sensory system. Lessions in these systems have frequently delayed, reduced or removed EPs. Abnormalities in EPs bring out the localization of lesions. In this study, it is investigated whether A218C polymorphism on the seventh intron with 785 bp that is caused by adenin-cytosine transition of TPH gene has an effect on event-related potentials. For this purpose, ERPs were recorded from forty- eight healthy male volunteers by using the auditory oddball and novelty paradigms. The amplitudes and latencies of the ERP waves from subjects that were grouped according to the A218C polymorphism of TPH gene identified by PCR method were measured, and statistical significance of the differences among the polymorphism groups were tested with ANOV A. XVllThe latency of the P200 wave of the C/C genotype group was longer than those of the A/C genotype group (p=0.007). There was also a trend for longer P200 latencies obtained with the target stimuli of the novelty paradigm for the C/C group (p=0.079). A significant P200 latency lateralization difference was observed between the two groups for the novel stimulus in the novelty paradigm (p=0.054). In the A/A and C/C genotype groups, P200 latency on the right hemisphere was shorter in comparison to those obtained in the midline and the left hemisphere, while in the A/C group P200 latency on the right hemisphere was slightly longer (p=0.027). A significant P200 latency lateralization difference was observed between the two groups for the novel stimulus in the novelty paradigm (p=0.054). A significant P300 (P3a) latency lateralization difference was observed between the two groups for the novel stimulus in the novelty paradigm (p=0.057). Serotonin activity differentiations have an effect on the ERPs, and beneficial for pathologic situations to explain variabilities at ERPs. Key Words: A218C, event-related potentials, genetic polymorphism, P200, P300, serotonin, tryptophan hydroxylase. xvui