Glutatyon S-transferaz Z1 (GSTZ1) gen polimrfizmi ile mide kanseri riski arasındaki ilişki

Abstract

ÖZET Glutatyon S-transferaz Zl (GSTZİ) Gen Polimorfizmi ile Mide Kanseri Arasındaki İlişki 20. yüzyılın ikinci yansından itibaren mide kanserinin mortalitesi ve insidansı tüm dünyada hızla düşmeye başlamıştır. Ancak buna rağmen mide kanseri tüm kanserler arasında mortalite açısından akciğer kanserinden sonra ikinci yeri almaktadır. Son yıllarda yapılan bir çok çalışma mide kanseri gelişiminde ve ilerlemesinde bir çok genetik değişimin rolü olduğunu açıkça göstermektedir. Ancak mide kanseri riski ile ilişkili olduğu belirlenen genetik ve çevresel faktörler hakkında çok az veri bulunmaktadır. Vücuda giren karsinojen ve toksik maddeler spesifik enzimler tarafindan detoksifiye edilir. Bu enzimler toksik maddelerin DNA hasarına yol açan reaktif bölgelerine çeşitli kimyasallar ekleyip onları modifîye ederek toksik maddelerin hücreden atılımına yardım ederler ve bu maddelerin atılımına kadar güvenli bir şekilde depo edilebilmesini sağlarlar. Bu enzimler arasında Glutatyon S-transferaz enzim ailesi alkilleyici ve elektrofilik karsinojenlere glutatyon bağlayarak onların karsinojenik etkilerine karşı bir korunma mekanizması olarak görev alır. Sitosolik GST enzimleri biyokimyasal yapılarına göre beş temel sınıfa ayrılmaktadır. Bunlardan 5 tanesi; GSTP1, GSTMİ, GSTM3, GSTT1 ve GSTZİ polimorfiktir. İnsan GST zeta geni, 10.9 kb uzunluğunda olup 9 eksondan oluşmuştur ve kromozom 14q24.3 üzerinde yer almaktadır. GSTZİ geninde çok sayıda polimorfik bölge bulunmaktadır. Bunlar arasında en yaygın olanı 94. ve 124. nükleotitlerde yer almaktadır. Bu değişimler sonucu GSTZl'in dört alleli bulunmaktadır. Bunlar; GSTZİ *A (A94A124), GSTZİ *B (A94G124), GSTZİ *C (G94G124) ve GSTZİ *D (G94A124)'dir. GSTZİ genotipinin mide kanseri riski ile ilişkisi henüz bilinmemektedir. Bu çalışmanın amacı mide kanseri ile GSTZİ genotipleri arasında bir ilişki olup olmadığını belirlemektir. Genomik DNA'lar High Pure PCR Template Preperation Kit yöntemiyle periferik kandaki lenfositlerden izole edilmiştir. PCR ve RFLP metodu kullanılarak mide kanserli hastaların ve kanser geçmişi olmayan kontrol hastalarının GSTZİ gen xiiipolimorfizmi sıklığı belirlenmiştir ve sonuçlar ki-kare ve lojistik regresyon ile analiz edilmiştir. GSTZİ A94G polimorfizm sıklığı hasta grubunda AA, AG, GG genotipleri için % 6.9, % 21.9, ve % 71.2 ve kontrol grubunda % 3.7, % 35.0 ve % 61.3'dir. GSTZİ A94G polimorfizm sıklığı hasta grubunda AA, AG, GG genotipleri için % 1.4, % 12.3 ve % 86.3, kontrol grubunda % 1.3, % 3.7 ve % 95'dir. Lojistik regresyon analizi GSTZİ A94G polimorfizmi ve A124G polimorfizmi ile mide kanseri arasında anlamlı bir ilişki olmadığım göstermiştir. GSTZİ polimorfizmi ve mide kanseri için risk faktörü olarak değerlendirilen çevresel faktörleri ile birlikte yapılacak bir çalışma ile daha anlamlı sonuçlar elde edilebilir. Ayrıca ROS ile ilişkili olduğu düşünülen diğer genlerle GSTZİ geninin kombine etkisine bakılması da istatistiksel olarak daha anlamlı sonuçlar elde edilmesini sağlayabilir. Anahtar Sözcükler: Genetik polimorfizm, glutatyon S-transferaz Zl (GSTZİ), mide kanseri. xiv

ABSTRACT Association between glutathion S-transferase Zl (GSTZ1) gen polymorphism and gastric cancer The second half of the 20th century has been sharp worldwide decline in both incidence and mortality of gastric cancer. Despite this, the condition remains the world's second leading cause of cancer mortality behind lung cancer. Many studies in the last years have clearly demonstrated that multiple genetic alterations are responsible for the development and progression of gastric cancer. But few data have so far been reported on the risk of gastric cancer associated with genetic and environmental factors. Carcinogens in the body are detoxified by specific enzymes that aid in interception and removal from the cell or in modification involving addition of chemical residues to the reactive sites that cause DNA damage, allowing safe storage, prior to removal. Among these enzymes are the glutathione S-transferase (GST) superfamily of enzymes, which prevent the action of electrophilic and alkylating carcinogens by binding to glutathione. Cytosolic GSTs are divided into five main classes, based on biochemical characteristics. And five of them GSTP1, GSTM1, GSTM3, GSTT1 and GSTZ1, are polymorphic. The human zeta class GST is found on chromosome 14q24.3, spans 10.9 kb and is composed of 9 exons. There are several polimorfic region in GSTZ1. However, at nukleotides 94 and 124, the A to G substations are clearly frequent among these. Hence, GSTZ1 has four alleles, GSTZ1*A (A94A124), GSTZ1*B (A94G124), GSTZ1*C (G94G124) and GSTZ1*D (G94A124). The contribution of glutathione S-transferases Zl genotypes to susceptibility to the risk of gastric cancer are still unclear. The aim of this study was to determine whether there was any relationship between genetic polymorphisms of GSTZ1 and gastric cancer. DNA was isolated from peripheral lymphocytes by High Pure PCR Template Preperation Kit procedure. Using PCR and RFLP methods, the frequency of the GSTZ1 gene polymorphism examined in patients with gastric cancer and control subjects who had no history of cancer and results analysed by chisquare and logistic regression analyses. The frequencies of GSTZ1 A94G polymorphism AA, AG, GG genotypes were 6.9%, 21.9%, and 71.2% in cases, 3.7%, 35.0% and 61. 3% in controls, respectively. The xvfrequencies of GSTZ1 A124G polymorphism AA, AG, GG genotypes were 1.4%, 12.3%, and 86.3% in cases and 1.3%, 3.7% and 95.0% in controls, respectively. Logistic regression analyses did not reveal any association between the GSTZ1 A94G polymorphism, A124G polymorphism and gastric cancer. In conclusion, future studies on the interaction of GSTZ1 polymorphism with various environmental factors in the evaluation of gastric cancer risk may lead to statistically significant data and combined effects of other ROS-related polymorphisms may lead to statistically significant data. Key words: Gastric cancer, genetic polymorphism, glutathione S-transferase Zl (GSTZ1) gene. XVI