Glutatyon S-transferaz P1 (GSTP1) geninin Ile105Val ve Ala114Val polimorfizmleri ile akciğer kanseri risk arasındaki ilişki

Abstract

ÖZET Glutatyon S-Transferaz Pl Geninin ilelOSval ve alall4val Polimorfizmleriyle Akciğer Kanseri Riski Arasındaki İlişki Akciğer kanseri tüm dünyada yaygın görülen ve mortalite oranı yüksek olan kanserlerin başında yer alır. Etiyoloj isindeki en önemli etken sigara olmakla birlikte pek çok çevresel faktör ve bireylerin sahip oldukları genotipleri akciğer kanseri gelişiminde rol oynamaktadır. Sigaranın akciğer kanserindeki önemi dolayısıyla, sigara dumanında da bulunan birçok kanserojen maddenin metabolizmasında rol oynayan enzimleri kodlayan genlerdeki polimorfizmler üzerinde önemle durulmaktadır. Glutatyon S-Transferaz PI (GSTP1) geni ksenobiyotik metabolizmasının faz II evresinde rol oynayan bir GST enzimidir. Sigara dumanında bulunan polisiklik aromatik hidrokarbonlar gibi bazı kanserojen maddelerin glutatyonla konjugasyon reaksiyonlarım katalizler. GSTP1 geni kromozom llql3'e haritalanmıştır ve 7 ekson içermektedir. GSTP1 geninin insanlarda polimorfik olduğu, bu polimorfizmlerin de GSTP proteininde aminoasit değişikliği ile sonuçlanan, ekson 5'de adeninin guanine ve ekson 6' da da sitozinin timine değişimi şeklinde olduğu belirlenmiştir. Her iki polimorfizmin de gen ürünü üzerinde fonksiyonel etkiye sahip olduğu ve enzim aktivitesinde farklılığa yol açtığı bildirilmiştir. Bu çalışmada GSTP1 geninin bu iki polimorfizminin akciğer kanseri gelişiminde risk faktörü olup olmadığı araştırıldı. 32 hasta ve 33 kontrol bireyinden elde edilen kanlardan DNA izolasyonu yapıldı ve genotipler PCR ve RFLP yöntemleri kullanılarak belirlendi. Ekson 5 polimorfizmi için AA, AG ve GG genotiplerinin sıklıkları kontrol grubunda şurası ile % 66.7, % 27.3, % 6 iken hastalarda ise % 34.4, % 50 ve % 15.6 olarak saptandı. Ekson 6 polimorfizmi için ise CC, CT ve TT genotiplerinin kontrol grubundaki dağılımı sırası ile % 60.7, % 33.3, % 6 iken hastalarda ise % 46.9, % 43.8 ve % 9.3 olarak belirlendi. Çalışma sonucunda ekson 5 polimorfizmi varyant genotiplerinin (AG+GG), sigara içenlerde akciğer kanseri riskini arttırdığı fakat aynı ilişkinin ekson 6 polimorfizmi için geçerli olmadığı belirlendi. Bu iki polimorfizme göre tammlanan GSTP1 allelleri bakımından değerlendirme yapıldığında ise; GSTP1/*C allel sıklığının akciğer kanserli XIIbireylerde daha yüksek olduğu (p<0.01) ve bu allelin akciğer kanserinde risk artışına katkıda bulunduğu sonucuna varıldı. Anahtar Sözcükler : Glutatyon S-Transferaz PI (GSTP1) Geni, Akciğer Kanseri, Genetik Polimorfîzm. X111

ABSTRACT The Relationship Between The Risk of Lung Cancer and The ilel05val and alalUval Polymorphisms of Glutathione S-Transferase PI (GSTP1) Gene Lung cancer is one of the cancers which are seen all around the world and whose mortality rate is high. The main factor in its etiology is smoking. Besides, many environmental factors and genotypes of individuals play an important role in the process of lung cancer. Because of the importance of smoking in lung cancer, polymorphism in the genes encoding enzymes which have role in the metabolism of many carcinogenic compounds present also in smoke of cigarette are focused on with great care. The gene of glutathione S-transferase PI (GSTP1) is a GST enzyme having role in the phase II of the metabolism of xenobiotic. This enzyme catalyses the conjugation reactions of glutathione with numerous carcinogenic compounds including polycyclic aromatic hydrocarbons, tobacco carcinogens. GSTP1 has been mapped to chromosome 1 lql3 and contains seven exons. GSTP1 gene has also been found to be polymorphic in humans with an A-^G substitution at exon 5 and a C->T substitution at exon 6 causing amino acid changes of the GST pi protein. It has suggested that these genetic polymorphisms of GSTP1 exon 5 and 6 have functional effects on the GST gene product resulting in reduced enzyme activity. In this study, the association between GSTP1 polymorphisms and lung cancer risk was investigated. Polymerase chain reaction-restriction fragment length polymorphism (PCR-RFLP) assay were used to genotype the GSTP1 exons 5 and 6 polymorphisms in 32 lung cancer cases and 33 healthy controls. Based on the exon 5 polymorphism of GSTP1 gene, the distribution of AA, AG and GG genotypes were found as % 66.7, % 27.3 and % 6 in control group whereas this genotype distribution in patients were % 34.4, % 50 and % 15.6. For the polymorphism of exon 6, the distribution of CC, CT and TT genotypes were found as % 60.7, % 33.3 and % 6 in control group whereas this genotype distribution in patients were % 46.9, % 43.8 and % 9.3. In conclusion, these results demonstrate that the variant genotypes (AG+GG) of GSTP1 exon 5 polymorphism, but not the exon 6 polymorphism, increase the risk of lung cancer in the individuals who are smoking. When GSTP1 allels were evaluated, the XIVfrequency of GSTP1*C allel was higher in the individuals with lung cancer (p<0.01), and it was concluded that this allel assists in the risk of lung cancer. Key Words: Glutathione S-Transferase PI (GSTP1) Gene, Lung Cancer, Genetic Polymorphism. XV