Computational approaches to understanding the protein structure

Abstract

ÖZET Bu tez çalışmasında, proteinlerin temas matrisleri kullanılarak yapılan tahmin edilmeye ve anlaşılmaya çalışılmıştır. İki bölümden oluşan bu tezin ilk bölümünde, sinir ağlan kullanılarak, proteinler için yapısal sınırlamalar bulmak amacıyla residü temaslan tahmin edilmiştir. Bu tahminler için residülerin fiziksel ve kimyasal özellikleri, ve birincil sekanstaki komşular kullanılmıştır. Sonuç olarak, birbiriyle temas eden residülerin % 11 'i doğru, temas etmeyen residülann % 2'si yanlış tahmin edilmiştir, ve rastlantısal bir tahminden 7 kat daha iyi sonuçlar elde edilmiştir. İkinci bölümde, bir proteiıi, temas eden residülanndan oluşan bir ağ olarak modellemek için yeni bir yöntem geliştirilmiştir. Bu ağlann yapısal özelliklerini anlayabilmek için küçük-dünyalar fikri kullanılmıştır. Gösterilmektedir ki, residüler proteinler içinde ne düzgün ne de rastlantısal bir şekilde organizedir, küçük-dünya ağlanna benzer bir organizasyona sahiptirler. Böyle bir yapı, proteinleri çok kısa zamanlar dahilinde büyük yapısal değişimler geçirebilmesini olanaklı kılmaktadır. Ayrıca, residü ağlarının komşu sayısı dağılımlan da kesik ölçeksiz dağılımlar şeklindedir. Bu da proteinlerin çok az sayıda yapısal hassas noktalar içerdiğini göstermektedir. Proteinlerin evrim sürecinde sayısız biyolojik işlevi gerçekleştirebilecek şekildeki değişimleri bu sonucu desteklemektedir. Bunun nedeni, az sayıda hassas noktanın varlığı küçük DNA mutasyonlarının proteinlerinin yapısına yansımasına olanak sağlamasıdır.

ABSTRACT This thesis is composed of two different parts, aiming to predict and understand the protein structure from their contact maps. In the first part, residue contacts of a protein are predicted using neural networks in order to obtain structural constraints for the three-dimensional structure. Physical and chemical properties of residues and their primary sequence neighbors are used for the prediction. Our predictor can predict 11% of the contacting residuees with a false positive ratio of 2% and it performs 7 times better thar a random predictor. In the second part, a new method is developed to model a protein as a network of its interacting residues. Small-world network concept is utilized to interpret the parameters of residue networks. It is concluded that proteins are neither regular nor randomly packed but between these two extremes. Such a structure gives the proteins the ability for fast information relay between their residues. They can undergo necessary conformational changes for their functions on very short time scales. Also, residuee networks are shown to obey a truncated power-law degree distribution instead of being scale-free. This shows that proteins have fewer structurally weak points, whose failure would be total damage for the system. This finding conforms to evolutionary plasticity of proteins: Having a low number of weak points makes the mild DNA mutations to be translated into the protein structure as highly tolerable. IV