Classification of GPCRs using family specific motifs

Abstract

G-protein ile eşleşmiş reseptörlerin (GPER) sınıflandırılması, fonksiyonubelirlenememiş ancak amino asit dizilimi belirlenmiş çok sayıdaki reseptörünfonksiyonunu tahmin edebilmeyi mümkün kılması açısından çok önemlidir.GPER proteinleri arasında A sınıfı reseptörlerin çok sayıda ilaç tarafındanhedef alınıyor olması sebebiyle, A sınıfı reseptörlerin aktivasyon mekanizmalarınınderinlikli şekilde anlaşılabilmesi ise ayrıca önem teşkil etmektedir.Bu tezde, reseptörlerdeki amino asit dizilimi verisinden üretilmiş motiflerkullanılarak A sınıfındaki reseptör ailelerinin sınıandırılmasını sağlayan, ürettiğimotifler yoluyla da A sınıfı reseptörlerinin aktivasyon mekanizmalarınaışık tutan bir yöntem sunulmaktadır. Alt-sınıfları en iyi şekilde tanımlayanmotifleri seçebilmek için Ayrıştırı Güç Değerlendirmesi tekniğini sunuyoruz.Yapılan deneyler, geliştirdiğimiz yöntemin halıhazırda bulunan GPER proteinleriA sınıfı reseptörlerinin sınıflandırması tekniklerine kıyasla daha yüksekbaşarı oranları yakaladığını göstermiştir. Bu tezin bir diğer katkısı da ilaçtasarımında faydalı olabilecek, reseptör aktivasyonunda rol oynayan anahtarbölgelerin bulunmasıdır.

The classication of G-Protein Coupled Receptor (GPCR) sequences isan important problem that arises from the need to close the gap between thelarge number of orphan receptors and the relatively small number of annotatedreceptors. Equally important is the characterization of GPCR ClassA subfamilies and gaining insight into the ligand interaction since GPCRClass A encompasses a very large number of drug-targeted receptors. In thisthesis, a method for Class A subfamily classication using sequence-derivedmotifs which characterizes the subfamilies by discovering receptor-ligand interaction sites is proposed. The motifs that best characterize a subfamilyare selected by the proposed Distinguishing Power Evaluation (DPE) technique.The experiments performed on GPCR sequence databases show thatthe proposed method outperforms state-of-the-art classication techniquesfor GPCR Class A subfamily prediction. An important contribution of thisthesis is to discover key receptor-ligand interaction sites which is very importantfor drug design.