Küçük hücreli akciğer kanseri modelinde çok ilaca dirençli kanser hücrelerinde lenfokinle-aktive öldürücü hücre duyarlılığı

Abstract

El ÖZET Bu tezde çok ilaca dirençli (ClD) tümör hücrelerinin doğal öldürücü (NK), ve lenf okinle-akt ive öldürücü (LAK) hücrelere duyarlılığı çalışılmıştır. Çalışma modeli olarak küçük hücreli akciğer kanseri (KHAK) seçilmiştir. LAK hücrelerinin anti-tümör etkinlikleri Cr salınımı, ve bağlanma (konjugat) oluşumu deney sistemleri kullanılarak değerlendirilmiştir. Bu çalışmada aşağıdaki gözlemler yapılmıştır: P-gl ikoprotein pozitif (P-gp ) ClD küçük hücreli akciğer kanseri hücreleri ilaç-duyarlı ana hücrelerden daha fazla LAK duyarlıdır. Bu bulgu değişik tür kökenli LAK işlemcileri için de geçerlidir. Bunun tersine P-gp ÇID KHAK hücrelerinde artmış LAK hassasiyeti gözlenmemiştir. Benzer özellikler multipl myeloma ve fibrosarkoma hücrelerinde de not edilmiştir. P-gp ClD hücrelerin artmış LAK duyarlılığı hücresel immün sisteme karsı genel bir sensitivite artısı sonucu değildir. Çünki bu hedeflerin NK ef f ektörlerine yanıtında belirgin bir artış gözlenmemiştir.. Bu etkinin mekanizmasını araştırmak için yapılan deneylerde P-gp ClD hücrelerden spontan Cr salınımında bir artış olmadığı, ve P-gp ClD küçük hücreli akciğer kanseri hücrelerinde ilaç-duyarlı KHAK hücrelerine oranla daha yüksek frekansta LAK işlemcilerine bağlanma olduğu tespit edilmiştir. Bütün bunlara ek olarak, LAK hücrelerinin onkogenezis aşamalarının erken evrelerinde olan ölümsüzleşmiş, fakat kanserlesmemis B hücrelerinin ilaç-dirençli P-gp varyantlarını da daha büyük etkinlikle öldürebildikleri gözlemlenmiştir. 10Bu veriler özelde P-gp CID küçük hücreli akciğer kanseri hücrelerinin, genelde de P-gp CID tümör hücrelerinin, LAK hücrelerine sadece duyarlı olmakla kalmayıp, aslında ilaç-duyarlı egkökenli tümör hücrelerinden daha LAK-sensitif olduklarını düşündürmektedirler. Bunun tersine, LAK hücrelerine oranla tümör öldürebilme güçleri zaten oldukça kısıtlı olan NK hücreleri ise P-gP CID hücreleri ilaç-duyarlı eslerine oranla daha fazla verimle öldürememektedir. P-gp'nin bu artmış LAK duyarlılığını direkt olarak oluşturduğu ispatlanamamakla beraber bazı hedef hücre yüzeyi değişiklikleri, artmış işlemci hücre-hedef hücre bağlanmasıyla neticelenmiştir. Bu çalışmamızda küçük hücreli akciğer kanseri model olarak kullanılarak, bir tümör hücresi membranındaki artmış P-gp miktarının, o tümör hücresine çeşitli kemoterapötiklere direnç kazandırma yolu ile avantaj sağlarken; bu yada buna eslik eden yüzey değişikliklerinin, LAK ef f ektörlerince oluşturulan bağlanma ve öldürmeye tümörleri daha duyarlı hale getirerek dezavantaj oluşturduğu hipotezi öne sürülmektedir. li