İndometazin tarafından oluşturulan gastrik mukozal disfonksiyonda nitrik oksidin rolü

Abstract

ÖZET Bu çalışmanın ana hedeflerinden biri indometazin tedavisi sonrasında oluşan gastrik mukozal hasan ortaya koymak ve oluşan hasarda nitrik oksidin rolünü araştırmaktır. Çalışmamızda mukozal bariyer bütünlüğün değerlendirilmesinde 51 Cr-EDTA nın plazmadan lümene pasif olarak geçişi kriter alınmıştır. Elde ettiğimiz verilere göre indometazin ile tedavi edilen hayvanlarda, indometazin tedavisini takip eden 10. dakikadan itibaren permeabilitede anlamlı bir artış gözlenmiş ve tedavinin 30. dakikasında kontrol değerlerinin yaklaşık 20 katına ulaşılmıştır. Lezyon indeksi ile permeabilite ölçümleri arasında korelasyon bulunmaması permeabilite değişikliklerinin gastrik morfolojinin ciddi bir şekilde bozulmadan da gerçekleşebileceğini düşündürmektedir. Permeabilitedeki artışın dakikalar içinde gelişmesi ise indometazine bağlı olarak gelişen değişikliklerin en azından bir kısmının indometazinin lokal toksik etkilerine bağlı olarak geliştiğini düşündürmektedir. İntertisyel sıvı basıncında artma ve gelişen ödem nedeniyle net sıvı sekresyonu görülmesi artan permeabiliteyi açıklayabilecek bir diğer mekanizma olarak düşünülebilir. Ancak, bizim çalışmamızda net mukozal sıvı değişiminde görülen değişiklikler ile, artmış permeabilite arasında anlamlı bir korelasyon bulunamamıştır. Çalışmamızda indometazin nedeniyle meydana gelen permeabilite değişikliklerinde reaktif oksijen metabolitlerinin rolünü araştırmak için karbonil formasyonuna (protein oksidasyonu), TBARB'e (lipid peroksidasyonu) ve total sülfıdril gruplarının düzeylerine bakılmıştır. Her ne kadar TBARB ve sülfidril gruplarının düzeylerinde herhangi bir değişikliğe rastlanmamışsa da protein oksidasyonu kontrol değerlerine oranla anlamlı bir artış göstermiştir. Yapılan çalışmalarda indometazin tedavisinin doku malondialdehit ve glutatyon düzeylerinde değişikliğe neden olmazken karbonil oluşumunu arttırdığı gösterilmiştir. Bizim elde ettiğimiz sonuçlar bu bulguları desteklemektedir. Ancak L- Arjinin tedavisinin indometazin sonrası plazmadaki protein oksidasyonu düzeylerini azaltırken permeabilite değişikliklerini etkilememesi karbonil formasyonundaki artış ile mukozal geçirgenlik arasında direk bir korelasyon olmadığını göstermektedir. Bu çalışmanın diğer bir amacı indometazin tedavisi sonrası gelişen gastrik mukozal disfonksiyonda NO'in rolünü araştırmaktı. Çalışmamızda indometazin tedavisi sonrasında 40gastrik mukozal permeabilitede meydana gelen artış NO inhibitörlerinden etkilenmemiştir. Ancak NO donorü GTN'nin 20 j.tg / kg / dak dozunda etkin bir şekilde permeabilite değişikliklerini düzeltmesi, indometazin tarafından meydana getirilen gastrik mukozal disfonksiyonda eksojen olarak verilen nitrik oksid molekülünün rol oynayabileceğini göstermiştir. GTN'nin 80 u.g / kg / dak dozunda indometazin ile meydana gelen permeabilite değişikliklerini daha da artırması, ortamda fazla miktarda NO birikiminin zararlı olabileceğini düşündürmektedir. Ayrıca NO inhibitörü L-NAME'in etkisiz olması endojen nitrik oksid molekülünün olasılıkla tamamen inhibe olduğunu göstermektedir. SNP'nin ve GTN'nin 40 ve 80 ug / kg dozlarında etkisiz olması ise, ekzojen olarak verilen nitrik oksidin yapısının, infüzyon süresinin ve dozunun, nitrik oksidin oynadığı rol açısından önem taşıdığını göstermiştir. 41

SUMMARY One of the main goals of, this study, was to assess the indomethacin-induced gastric mucosal damage and to search for the involment of nitric oxide in this damage. In our study, for the assessement of mucosal barrier integrity we measured the clearence of 51 Cr-EDTA from plasma to the lumen. Following the first 10 minutes of indomethacin treatment, we observed an obvious increase in the permeability and this increase reached 20 times that of control values on the 30 minutes of treatment. Since there was no correlation between the lesion index and the permeability changes, we suggest that the permeability changes may occur without gastric damage. Since the permeability changes have developed in minutes, we assume that some of the indomethacin-induced changes are due to the local toxic effects of indomethacin. Another mechanism to explain the increased permeability can be due to the increased interstitial fluid pressure, increased interstitial fluid pressure and edema development, increase the net fluid secretion, and this can be responsible for the increased mucosal permeability. But we did not find any correlation between the increased permeability and net mucosal fluid exchange. We also measured the carbonyl formation (protein oxidation), TBARB (lipid peroxidation) and total sulfhydryl levels. There was no change in TBARS and in sulfhydryl levels, but there was a very significant increase in protein oxidation levels with respect to control values. In the previous studies, it was shown that indomethacin treatment has led to an increase in carbonyl formation, without an increase in glutathione and malondialdehyde levels. Our results also support these studies. Since L-Arginine treatment decreased the protein oxidation levels without a change in carbonyl formation, we conclude that there is no correlation between the mucosal permeability and the increase in carbonyl formation. Another aim of this study was to investigate the involvement of NO in indomethacin-induced gastric mucosal damage, indomethacin-induced permeability changes were not affacted by NO inhibitors. But the NO donor GTN, at the dose of 20 u.g / kg / min reversed indomethacin-induced permeability changes effectively. This shows the the effect of NO on gastric mucosal dysfunction. Since the higher dose of GTN 80 u,g / 42kg / min further increased the indomethacin-induced permeability changes further, it is possible that excess NO accumulation in the medium can have detrimental effects. L- NAME was found to be ineffective suggesting that NO molecule could be completely inhibited. Since the SNP and GTN treatments (40 and 80 ug / kg) were also ineffective, it seems likely that the structure, infusion period and the dosage are important on the effects of exogenous NO. 43