Alzheimer hastalığındaki bellek bozukluğu olarak sıçanlarda hipokampal dejenerasyon yaratılması: Antiglutamaterjik ajanların bu sürece etkilerinin deneysel ve klinik olarak değerlendirilmesi

Abstract

Alzheimer hastalığı, yaşlılıkta en sık rastlanan demans nedenidir. Günümüzde etkin tedavi yöntemi henüz sağlanamamaktadır. Son yıllarda, Alzheimer hastalığı etyopatogenezinde, glutamat aşın aktivitesine bağlı, eksitoksik hasarın varlığı tartışılmaktadır. Hücreiçi enerji metabolizmasındaki aksama ile tetiklenen eksitotoksisite, iskemi, epilepsi ya da ALS gibi hastalıklarda nörodejenerasyonun nedeni olmaktadır. Bu çalışmada, antiglutamaterjik etkili ajanların, eksitotoksik süreç üzerine etkilerinin incelenmesi amaçlanmıştır. Çalışmanın ilk bölümünde, sıçanlarda, 3 dk süreli geçici global serebral iskemi modeli ile hipokampal CAİ hücreleriyle sınırlı nörodejenerasyon yaratıldı. Bu sıçanların uzaysal öğrenme ve bellek işlevleri 20 gün boyunca 8 kollu radyal labirent içinde değerlendirildi. İskemik hasar yaratılan sıçanlarda, işlem yapılmamış kontrol grundaki sıçanlara göre temsili bellek, çalışma belleği ve labirenti dolaşım süresi ölçümlerinde iki yönlü varyans analizi testi ile anlamlı derecede bozulma saptandı (TS p<0.0001; WMC pO.0001; VVMI p<0.0001; RME pO.001). İskemik hasar sonrasında, 3mg/kg dozda MK801 ip. uygulanan sıçanlarda ciddi ataksi ve beyin dokusunda vaküolar dejenerasyon oluştuğu gözlendi, lmg/kg MK801 ip. iskemiden hemen sonra uygulandığında ise, sıçanların, iskemik hasar sonrası tedavi almayan grupta, histopatolojik olarak CAİ piramidal hücreleri korunurken, davranış düzeneğinde iki yönlü varyans analizi testi ile anlamlı derecede farklı çalışma belleği ve labirent dolaşım süreleri ölçümlendi (TS p<0.0001; WMC pO.0001; WMI pO.0001) MK801 kullanımı temsili bellek işlevlerinde değişime neden olmadı (p>0.20). Lamotrigin, 100mg/kg dozda po. uygulandığında ise, CAİ piramidal hücre nörodejenerasyonu engellendi. Bu grup sıçanlar, MK801 kullanımından farklı olarak, tüm ölçüm parametrelerinde iki yönlü varyans analizi testi ile anlamlı iyileşme kaydettiler. (TS pO.0001; WMC pO.0001; WMI pO.0001; RME pO.0001). Çalışmanm ikinci bölümünde, olası Alzheimer hastalığı tanısı alan 1 1 hastaya, 8 hafta süre ile plasebo, 150 mg/gün ve 300mg/gün şeklinde lamotrigin çift kör kros-over yöntemi90 ile uygulandı. Minimental durum testi ve global kötüleşme ölçeklerinde hiç bir tedavi döneminde değişim izlenmezken, ADAS kognitif değerlendirmede, isimlendirme ve sözcük tanıma işlevleri; davranış değerlendirmede ise depresif duygudurumda 300mg/gün lamotrigin kullanımı ile anlamlı iyileşme saptandı. Bu çalışma bulguları, Alzheimer hastalığı tedavisinde antiglutamaterjik ajanların etkili olabileceğini düşündürmüştür.