Ailevi Akdeniz Ateşi (FMF) ile ilişkili nokta mutasyonlarının (MEFV) sekonder amiloidoz ve FMF amiloidozu ile ilişkisi

Abstract

5. ÖZET 5.1 AMAÇ Ailevi Akdeniz ateşi (FMF) MEFV geninde bulunan nokta mutasyonları ile ilişkili otozomal resesif kalıtımlı bir hastalıktır.1 Hastalığın en önemli ve bir dereceye kadar önlenebilir olan komplikasyonu AA-tipi sekonder amiloidoz gelişimidir.1,2 Literatürdeki çalışmalarda bir genotip-fenotip ilişkisi tanımlanmış ve özellikle amiloidoz ile M694V mutasyonu ilişkisi bildirilmiştir.3,4 Bu çalışmanın amacı FMF ve FMF dışı inflamatuar nedenlere bağlı gelişen AA amiloidoz ve MEFV mutasyonları arasındaki ilişkinin belirlenmesidir. 5.2 MATERYAL VE METOD Çalışmaya üç grupta toplam 91 hasta alındı: Amiloidoz komplikasyonu bulunan (AA-FMF, n=37) ve bulunmayan (non-AA FMF, n=35) FMF hastaları ve FMF dışı inflamatuar nedenlere bağlı sistemik amiloidozu bulunan (S-AA, n=39) hasta. Hasta gruplarının sonuçları, inflamatuar hastalığı bulunmayan ve FMF tanısı ve/veya benzeri yakınmaları bulunmayan hasta-kontrol grubu (n=186, K/E:98/88) ile karşılaştırıldı. MEFV geni mutasyonları ARMS protokolüne göre PCR uygulaması ile saptandı.5 5.3 SONUÇLAR Değerlendirilen toplam 277 hastada en yüksek allel sıklığı AA FMF ve non-AA FMF gruplarında (60/74, %81.1 ve 44/70, %62.8) saptandı. M694V, V726A ve M680I 47nokta mutasyonlarının FMF dışı Türk popülasyonundaki kümülatif allel sıklığı %4.5 (17/372) olarak saptandı. Mutasyonların gruplara göre dağılımı Tablo-1'de verilmiştir. Hem AA- hem de non-AA FMF grubu hastalardaki allel sıklığı kontrol grubu hastalardan anlamlı olarak yüksekti (%81.1, %62.8 ve %4.5, AA FMF ve non-AA FMF vs SK, p=0.0001). Mutasyon taşıyan alleller AA FMF grubunda, non-AA FMF grubuna göre daha yüksek sıklıkta saptandı (%81.1 ve %62.8) (p=0.02). İstatistiksel anlamlılığa ulaşmamakla birlikte M694V mutasyonu allel sıklığı AA FMF grubunda, non-AA FMF grubuna oranla hafifçe daha yüksek olarak bulundu (%63.5ve%51.4)(p=0.17). FMF hastaları ile karşılaştırıldığında düşük olmakla birlikte MEFV mutasyonlarının, S-AA hastalarında da, inflamatuar hastalığı bulunmayan kontrol grubuna göre anlamlı olarak daha yüksek sıklıkta olduğu belirlendi (8/38, %21 ve 17/372 %4.5) (p=0.0009). M694V, S-AA grubunda saptanan tek mutasyondu.(Tablo-2). M694V homozigot hasta sayısı, AA FMF grubunda, non-AA FMF grubuna göre daha yüksek bulunmakla birlikte (19/37, %51 ve 14/35, %40) M694V homozigot genotip ile amiloidoz gelişimi arasında ilişki saptanmadı (p=0.3). Birleşik heterozigot genotipe sahip hasta sayısı da AA FMF grubunda, non-AA FMF grubuna göre daha yüksek bulunmakla birlikte (10/37, %27 ve 7/35, %20) birleşik heterozigot genotip ile amiloidoz gelişimi arasında ilişki saptanmadı (p=0.5). 48Tablo 1. MEFV MUTASYONLARI ALLEL SIKLIĞI DAĞILIMI Tablo 2. MEFV MUTASYONLARININ DAĞILIMI 5.4 TARTIŞMA Yakın zamanda M694V mutasyonu, amiloidoz ve ağır klinik seyir arasındaki ilişki özellikle non-Aşkenazi Yahudi FMF hastalarında bildirilmiştir. Ancak Arap FMF hastalarında M694V mutasyonu ve amiloidoz arasındaki ilişki daha zayıftır.1 Türkiye'den bildirilen çalışmalarda M694V mutasyonu dışında genotipik özellikleri olan hastalarda da amiloidoz geliştiği gösterilmiştir.6 49Bu çalışmada da M694V mutasyonu tüm FMF hastalarında en sık saptanan mutasyondu. Ancak Türkiye'den bildirilen daha önceki çalışmalar gibi M694V mutasyonu ile amiloidoz gelişimi arasında net bir ilişki saptanmadı. FMF'i olmayan S-AA hastalarında MEFV mutasyonlannın kontrol grubundan yüksek sıklıkta saptanması bu mutasyonların non-FMF S-AA hastalarında da genetik risk faktörü olabileceklerini göstermektedir. Kaynaklar: 1. Kastner D., Familial Mediterranean Fever at the Millenium, Reviews in Molecular Medicine, Vol.77, No.4,1998. 2. Ben-Chetrit E,Levy M. Familial Mediterranean fever.Z_ancef7998;351:659-64. 3. Ben-Chetrit E, Backenroth R. Amyloidosis induced, end stage renal disease in paients withfamilal Mediterranean fever is highly associated with point mutations in the MEFV gene. Ann Rheum Dis 2001 ;60:146-149. 4. Shohat M, Magal N, Shohat T, Chen X, Dagan T, Mimouni A, Danon Y, Lotan R, Ogur G, Şirin A, Schlezinger M, Halpern GJ, Schwabe A, Kastner D, Rotter Jl, Fischel-Ghodsian N. Phenotype-genotype correlation in familial Mediterranean fever: evidence for an association between Met694Val and amyloidosis. Eur J Hum Genet 1999 Apr;7(3):287-92. 5. Eisenberg S, Aksentijevich I, Deng Z, Kastner DL, Matzner Y. Diagnosis of familial Mediterranean fever by a molecular genetics method. Ann Intern Med 1998 Oct 1;129(7):539-42. 6. Yalcinkaya F, Akar N,Misirlioglu M. Familal Mediterranean fever-amyloidosis and the Val726Ala mutation. N Engl J Med 1 998;338:993-4 50

6. SUMMARY 6.1. GOAL Familial Mediterranean fever (FMF) is an autosomal recessive disease arising usually from a missense mutation in MEFV gene.1 The most significant and to some extent avoidable complication of FMF is the development of AA-type secondary amyloidosis.1,2 The first studies defined a genotype-phenotype correlation in FMF and found a significant association between amyloidosis and the M694V mutation.3,4 The objective of this study is to determine the possible association of AA amyloidosis due to diseases other than FMF with the MEFV mutations. 6.2. MATERIAL AND METHODS The frequencies of three FMF-related MEFV mutations (M694V, M680I, V726A) were investigated in FMF patients with (AA-FMF, n=35) and without amyloidosis (non-AA-FMF,n=37) and secondary amyloidosis patients related to non- FMF inflammatory conditions (S-AA, n=19) by molecular genetic studies using polymerase chain reaction with ARMS method.5 6.3. RESULTS Both AA and non-AA FMF patients had significantly higher MEFV mutations compared to non-inflammatory controls (81.1% and 62.8% respectively vs. 4.5 %, p=0.0001) (Table-1). Mutated alleles were more frequent in AA-FMF patients then non-AA FMF (%81.1 ve %62.8,p=0.02). M694V was the most common mutation in both groups (%63.5 ve %51.4,p=0.17). Although lower compared to FMF patients, S- 51AA patients also had a significantly higher incidence of MEFV mutations than non-inflammatory controls (26.6 % vs. 4.6 %,p=0.0002). M694V was the only MEFV mutation in this group (Table-2). Table 1. ALLELE FREQUENCIES OF MEFV MUTATIONS Table- 2. DISTRIBUTION OF THE MEFV MUTATIONS 6.4. CONCLUSION Recent reports suggested an association between M694V mutation and amyloidosis and a more severe disease especially in the Israeli FMF patients. However, a weaker association was present in patients with Arabic ancestory.1 Earlier studies from Turkey reported that patients with mutations other than M694V are also prone to amyloidosis in Turkish FMF cohorts.6 Although, mutated alleles were more frequent in AA-FMF patients then non-AA FMF and M694V mutation was 52also the most frequent mutation in all FMF cases in this study, our results do not suggest a clear relationship between M694V presence and amyloidosis, similar to the previous data from Turkey. The increase of MEFV mutations in S-AA patients without FMF suggests that these mutations can also be genetic risk factors in non-FMF S-AA. Whether the development of S-AA is related only to the severity of the primary inflammatory disorder or other factors such as MEFV mutations modify the AA course requires further studies. References: 1. Kastner D., Familial Mediterranean Fever at the Millenium, Reviews in Molecular Medicine, Vol.77, No.4,1998. 2. Ben-Chetrit E.Levy M. Familial Mediterranean fever.Z_ancef1998;351:659-64. 3. Ben-Chetrit E, Backenroth R. Amyloidosis induced, end stage renal disease in paients withfamilal Mediterranean fever is highly associated with point mutations in the MEFV gene. Ann RheumDis 2001;60:146-149. 4. Shohat M, Magal N, Shohat T, Chen X, Dagan T, Mimouni A, Danon Y, Lotan R, Ogur G, Şirin A, Schlezinger M, Halpern GJ, Schwabe A, Kastner D, Rotter Jl, Fischel-Ghodsian N. Phenotype-genotype correlation in familial Mediterranean fever: evidence for an association between Met694Val and amyloidosis. Eur J Hum Genet 1999 Apr;7(3):287-92. 5. Eisenberg S, Aksentijevich I, Deng Z, Kastner DL, Matzner Y. Diagnosis of familial Mediterranean fever by a molecular genetics method. Ann Intern Med 1998 Oct 1;129(7):539-42. 6. Yalcinkaya F, Akar N.Misirlioglu M. Familal Mediterranean fever-amyloidosis and the Val726Ala mutation. N Engl J Med 1 998;338:993-4 53