Periton diyalizi ve hemodiyaliz hastalarında apolipoprotein E polimorfizmi ile plazminojen aktivatör inhibitör-1 ve serum lipid profili arasındaki ilişki

Abstract

6. ÖZET Giriş ve Amaç: Diyaliz hastalarındaki morbidite ve mortalitenin en sık sebebi kardiyovasküler hastalıklar (KVH)'dır. Kardiyovasküler hastalıkların gelişimi sadece klasik risk faktörleri ile açıklanamaz. Diyaliz hastalarında lipid ve lipoprotein bozuklukları sıktır. Yapılan çalışmalarda, apolipoprotein E (apo E)'nin lipoprotein metabolizmasında etkili olduğu ve apo E fenotiplerine göre lipoprotein katabolizmasının değiştiği rapor edilmiştir. Apo E4 allelinin, lipid düzeylerinde yükseklik ve koroner ateroskleroz ile birlikte bulunduğu gösterilmiştir. Renal replasman tedavisi alanlarda, fibrinolizisteki bozukluğa bağlı olarak tromboz oluşumuna yatkınlık bulunmaktadır. Doku tip plazminojen aktivatör (tPA) ve onun inhibitörü olan plasminojen aktivatör inhibitör-1 (PAI-1), fibrinolizisin iki anahtar enzimidir. Epidemiyolojik çalışmalar, plazma PAI-1 aktivitesindeki artış ile iskemik kalp hastalığının birliktelik gösterdiğini düşündürmektedir. Plazma PAI-1 düzeylerindeki artış, hiperlipidemi gibi KVH için önemli bir risk faktörü olarak kabul edilmektedir. Bu çalışmanın amacı, SAPD ve HD hastalarında apo E gen polimorfizmi ile plazma PAI-1 aktivitesi ve serum lipid düzeyleri arasındaki olası ilişkiyi incelemekti. Materyal ve Metod: Çalışmamıza 72 SAPD hastası (38 kadın, 34 erkek, ortalama yaşları 49,9 ±16.1 yıl), 72 HD hastası (22 kadın, 46 erkek, ortalama yaşlan 57.4 ± 14.6 yıl) ve 50 kontrol vakası (27 kadın, 23 erkek, ortalama yaşlan 54.8 ± 20.1 yıl) dahil edildi. Tüm vakaların serum total kolesterol, HDL kolesterol, LDL kolesterol, trigliserid (TG), apolipoprotein A (apo A), apolipoprotein B (apo B), lipoprotein (a) (Lp (a)), C- reaktif protein (CRP), fibrinojen ve plazma PAI-1 düzeyleri ölçüldü. Apo E fenotipleri polİmeraz zincir reaksiyonu ile tayin edildi. Plazma PAI-1 düzeyleri ELÎZA metodu ile ölçüldü. Sonuç: SAPD, HD ve kontrol gruplarının apo E fenotip dağılımları ve allel sıklıkları benzer bulunmuştur. Farklı SDBY etyolojilerindeki hastaların apo E fenotip dağılımları da benzerdi. SAPD grubunun serum total kolesterol, LDL kolesterol ve apo B düzeyleri HD grubundan anlamlı olarak daha yüksekti (p< 0.05). HD 61hastalarında, E3/E4 fenotipinin total kolesterol ve LDL kolesterol düzeyleri E3/E2 fenotipine göre anlamlı olarak yüksek tesbit edilmiştir (p< 0.05). Yine HD hastalarında, total kolesterol ve TG düzeyleri E3/E4 fenotipinde E3/E3 fenotipine göre belirgin olarak yüksek bulunmuştur. HD hastalarının apo B seviyeleri E3/E4 fenotipinde, E2/E3 fenotipinden daha yüksekti (p< 0.05). SAPD ve kontrol gruplarında tüm fenotiplerin lipid düzeyleri arasında belirgin farklılık yoktu. SAPD ve HD hastalarının plazma PAI-1 düzeyleri kontrollerden anlamlı olarak daha yüksekti (p= 0.031). HD hastalarının PAI-1 düzeyleri, CAPD hastalarından belirgin olarak yüksek bulundu (p= 0.002). Plazma PAI-1 düzeyleri ile lipid parametreleri veya Hct, CRP, fibrinojen düzeyleri arasında anlamlı bir ilişki bulunamadı. KVH'ı olanların PAI-1 antijen düzeyleri, KVH olmayanlardan farklı değildi. Apo E fenotipleri ile plazma PAI-1 düzeyleri arasında istatistiki olarak anlamlı bir ilişki yoktu (p>0.05). Tartışma: Diyaliz hastalarının ve sağlıklı kontrollerin apo E fenotip dağılımları birbirine benzer bulundu. HD hastalarında, apo E gen polimorfizmi serum total kolesterol, LDL kolesterol, TG ve apo B düzeylerini önemli ölçüde etkilemektedir. Dolayısıyla, apo E4 allel taşıyıcıları ateroskleroz gelişimine daha yatkın olabilirler. Diyaliz hastalarında plazma PAI-1 düzeyleri yüksek olmasına karşın, KVH olanların PAI-1 düzeyleri daha yüksek değildi. Apo E gen polimorfizmi ve PAI-1 düzeyleri arasında ise anlamlı bir ilişki bulunmadı. Sonuç olarak, diyaliz hastalarındaki apo E lokusundaki genetik farkhlıklann veya fîbrinolizdeki bozukluğun KVH' m gelişimi üzerine olan etkilerini açıklayabilmek için daha çok prospektif çalışmalara ihtiyaç vardır. 62

7. SUMMARY Backgrounds: Cardiovascular disease (CVD) is a major cause of morbidity and mortality in dialysis patients. Classical cardiovascular risk factors do not explain the full risk of cardiovascular disease. In dialysis patients, lipid and lipoprotein abnormalities are frequently found. Previous investigators have reported that apolipoprotein E (apo E) has an important role in lipoprotein metabolism and that the process of lipoprotein catabolism varies according to the apo E phenotypes. Possession of the apolipoprotein E4(apo E4) allele has been associated with increased levels of serum lipids and with coronary atherosclerosis. A tendency to pro-thrombosis due to abnormal fibrinolysis has been identified in patients on renal replacement therapy. Tissue-type plazminogen activator (tPA) and its inhibitor plazminogen activator inhibitor- 1 (PAI-1) are two key enzymes of fibrinolysis. Epidemiologial studies suggest that elevated plasma PAI-1 activity is associated with ischaemic heart disease, increased levels of plasma PAI-1 as well as hyperlipidemia are regarded as important risk factor for CVD. The aim of present study is to further investigate the possible relationships between Apo E polymorphism and plazma PAI- 1 activity and serum lipids levels in continuous ambulatory peritoneal dialysis (CAPD) and hemodialysis (HD) patients. Methods: Seventy two CAPD patients (38 women, 34 men, mean age 49.9 ± 16.1 years), 72 HD patients (22 women, 46 men, mean age 57.4 ± 14.6 years) and 50 controls (27 women, 23 men, mean age 54.8 ± 20.1 years) were included in our study. Testing was done on all subjects to determine Apo E phenotype and serum levels of total kolesterol (TC), low-density lipoprotein (LDL)-C, high density lipoprotein ( HDL)-C, triglyceride (TG), lipoprotein (a) (Lp(a)), apolipoprotein A (apo A), apolipoprotein B (apo B), C-reactive protein (CRP), fibrinogen and plasma PAI-1 levels. Apo E phenotype was identified with the polymerase chain reaction. Plasma PAI-1 level was measured by the ELÎSA method. Results: We found a similar phenotype distribution and allel frequency among CAPD, HD and control groups. The distributions of Apo E phenotypes were similar 63among the different etiologies of ESRD. TC, LDL-C, apo B levels were significantly higher in CAPD patients compared to HD patients. In HD patients, TC and LDL-C levels were significantly higher in E3E4 phenotype compared to E2E3 phenotype (p< 0.05). TC and TG levels in E3E4 phenotype was significantly higher man that of E3E3 fenotypes in HD patients (p< 0.05). Apo B levels in E3E4 phenotype of HD patients were significantly higher than that of E2E3 phenotype (p< 0.05). Lipid parameters of all phenotypes in CAPD patients and control groups were not different. Plasma PAI-1 levels were significantly higher in CAPD and HD patients than in controls ( p= 0.031). HD patients showed significantly higher PAI-1 levels than CAPD patients (p= 0.002). We found no significant association between PAI-1 levels and lipid parameters or Hct, CRP, fibrinogen. (p> 0.05). There was no difference in plasma levels of PAI-1 antigens between patients with CVD and those having none. There was no statistically significant link between Apo E phenotypes and plasma levels of PAI-1 (p> 0.05). Conclusions: Distribution of apo E phenotypes were similar in dialysis patients and healthy controls. Apo E polymorphism significantly affects serum level of TC, LDL- C, TG in hemodialysis patients, suggesting that E4 allel carriers may be more suspectible to accelerated development of atherosclerosis. Although PAI-1 levels were higher in dialysis patients, this study indicates that higher levels of PAI-1 is not associated with the presence of CVD in these individuals. We found no statistically significant relationship between apo E polymorphism and PAI-1 levels. The results demonstrate further the need for prospective studies in dialysis patients aimed at elucidating the impact of genetic variation at the apo E locus and fibrinolytic derangement on development of CVD. 64