Hormona duyarlı meme kanserlerinde EGFR (Her-1) ve EGFR sinyal ileti yolunda yer alan alt yol proteinlerinin ekspresyon biçimi ve ekspresyonun endokrin tedaviye yanıt süresi ile ilişkisi

Abstract

ÖZET Endokrin tedavi reseptör pozitif meme kanseri hastalarının tedavisinde önemli bir tedavi biçimidir. Ancak reseptör pozitif tüm hastalar endokrin tedaviden faydalanamamaktadır. Kanser hücresinin yaşamasını sağlayan pek çok sinyal ileti yolunun ÖR sinyal ileti yolunu değişik mekanizmalarla aktive ederek uygulanan endokrin tedaviye karşı direnç gelişiminde rol aldığı gösterilmiştir. Bu sinyal ileti yollarından birisi de EGFR sinyal ileti yoludur. Gerek EGFR, gerekse hücre içi alt yollarından Akt ve MAPK'ın endokrin tedaviye karşı gelişen direnç mekanizmalarında rolü olduğu bilinmektedir. Bu çalışmada EGFR sinyal ileti yolunun reseptör pozitif meme tümörlerinde ekspresyon biçimi ve bunun uygulanan endokrin tedaviye yanıt süresi ile ilgisini araştırdık. Metastatik hastalık için tamoksifen veya Al almış olan hastaların primer veya metastatik tümör dokularında (metastatik doku endokrin tedaviden önce alınmış olanlar) EGFR, Her-2, pAKT, pMAPK ve Ki 67'i IHK ile çalıştık. pMAPK ve/veya pAkt pozitiflği saptanan örneklerde Her-3 ve Her-4 ekspresyonunu da araştırdık. Hastaları endokrin tedaviye verdikleri yanıt süresine göre erken progrese olanlar (endokrin tedavi altında ilk 6 ayda progrese olanlar) ve geç progrese olanlar (endokrin tedavi altında en az bir yıl progrese olmayanlar) şeklinde iki gruba ayırdık. Çalışmamıza alınan tümör dokularında EGFR, Her-2 ekspresyonlarını sırası ile %4.5, %9 oranlarında saptadık. Bu sonuç hepsi reseptör pozitif tümörü olan bir hasta grubunu temsil ettiğinden literatür ile uyumludur. EGFR ve Her-2 sinyal ileti yolunun başlıca iki önemli alt yol, MAPK ve Akt üzerinden etkilerini gösterdikleri bilinmektedir. Bizim hasta grubumuzda MAPK ekspresyonu % 37 (16/43.) Akt ekspresyonu %11 47(5/44) oranında saptanmıştır. Tümörlerinde pMAPK pozitif olan hastaların yansında hiç bir EGF reseptörünün eksprese olmadığı bulunmuştur. pMAPK'ın EGF reseptörlerinden herhangi biri ile birlikte eksprese olduğu tümörlerin ve Akt ekspresyonu saptanan tümörlerin endokrin tedavi altında erken progrese olan hasta grubuna ait olduğu saptanmıştır. Klinikte reseptör pozitif hastaların endokrin tedaviye verdikleri yanıtın önceden belirlenmesinde sadece ÖR ve PR'nin belirlenmesi yetersiz görünmektedir. Endokrin ajanlara yanıt vermeyecek veya bu tedavi altında erken progrese olacak hastaların en baştan belirlenmesi gereklidir. Bu nedenle endokrin sensitivite ile ilgili yeni moleküler belirleyicilerin saptanması en çok araştırılan konular arasında yer almaktadır. EGFR, Her-2, Akt ve MAPK bu açıdan umut vaat eden ve prospektif çalışmalarda araştırılması gerekli moleküler belirleyiciler arasındadır. 48