17beta-estradiolün endotel hücre kültürlerindeki asimetrik dimetilarginin (AOMA) düzeylerine etkisinin incelenmesi

Abstract

1. ÖZET Estrojenlerin kardiyovasküler sistem üzerindeki olumlu etkileri bir çok epidemiyolojik ve klinik araştırmalarla gösterilmiş olmakla beraber bu etkilerin mekanizmaları ancak son yıllarda aydınlanmaya başlamıştır. Estrojenlerin (hem akut hem de kronik olarak) endoteldeki nitrik oksit (NO) sentezini arttırdıkları yapılan çalışmalar sonucunda gösterilmiştir. NO güçlü bir vazodilatör olarak damar tonüsünün ve kan basıncının regülasyonunda önemli rol oynamaktadır. NO eksikliği pek çok hastalıkta ve özellikle ateroskleroz patogenezinde rol oynamaktadır. Son yıllarda yapılan çalışmalar endojen olarak sentezlenen metillenmiş bir arginin olan asimetrik ömetilargminin (ADMA) NO sentezinin regülasyonunda önemli rol oynadığım ortaya koymuştur. ADMA endotel hücrelerinde NO sentezini etkileyebilecek kadar üretilmektedir. Ancak hangi faktörlerin hangi mekanizma ile ADMA düzeylerini etkilediği henüz bilinmemektedir. ADMA'nm hiperhomosisteinemide, hiperkolesterolemide, hipertansiyonda, aterosklerozlu bireylerde arttığı saptanmıştır. Artmış ADMA düzeyinin bozulmuş endotel bağımlı vazodilatasyonla ilişkili olduğu gösterilmiştir. Buna bağlı olarak ADMA'nm endotel vazodilatör disfonksiyonun bir belirleyicisi olabileceği düşünülmektedir. Araştırmamızda 17P-estradiolün endotel hücre kültürlerinde ADMA düzeylerine etkisini inceledik. Hücre kültürü medyumlarında L-arginin, ADMA, L-glutamin, L- glutamat düzeyleri yüksek basınçlı sıvı kromatografisiyle (YBSK) ölçüldü. Bulgularımızda, 24 saat boyunca 17P-estradiol varlığında inkübe edilen endotel hücre kültürlerinde L-arginin düzeylerinde belirgin artışın olduğu tarafımızdan ilk defa tespit edildi. 17P-estradiolün ayrıca ADMA, L-glutamat ve L-glutamin düzeylerini de arttırdığı gözlemlendi. 17P-estradiolün L-arginin sentezini arttırdığı ve bu mekanizmada L-glutanıinin ve L-glutamatm da rolü olabileceği düşünülmektedir. Artan ADMA düzeylerinin ise L-arginin metabolizmasından kaynaklanabilir. Sonuç olarak endotel hücre kültürlerinde elde edilen L-arginin düzeyinin artışı 17p- estradiolün damar sistemi üzerindeki koruyucu etküerinin bir bölümünün açıklanmasına ışık tutabilir. 1

2. SUMMARY 17f}-Estradiol has many beneficial effects on the cardiovascular system but the mechanisms of action are not clear yet. Both acute and chronic estrogen administration has been shown to increase endothelial NO (nitric oxide) synthesis. NO, being synthesized in endothelial cells acts as a vasodilator and has a role in the regulation of vascular tone and blood pressure. Impaired NO synthesis has been shown to be important in the pathogenesis of atherosclerosis. ADMA is a competitive inhibitor of NO synthesis. ADMA being synthesized endogenously has a role in the regulation of NO synthesis. ADMA synthesized by the endothelial cells may influence the synthesis of NO. ADMA levels are found to be elevated in patients with hyperhomocysteinemia, hypercholesterolemia, hypertension and atherosclerosis. Increased ADMA levels are related to impaired endothelium dependent vasodilatation ADMA is thought to be a marker of endothelial vasodilator dysfunction. In this study, confluent human umbilical endothelial cells were incubated with 17$- estradiol. The effects of 17p-estradiol on ADMA levels were investigated. ADMA, L- glutamate, L-glutamine and L-arginine levels were measured by high performance liquid chromatography (HPLC). Cell culture mediums incubated with 17P-estradiol showed increased levels of ADMA, L-glutamate, L-glutamine and L-arginine levels when compared to controls. Increased ADMA levels in the presence of 17p-estradiol may be the result of L- arginine metabolism. It can be concluded that increased levels of L-glutamine and L- glutamate may modulate the levels of L-arginine in this mechanism. Increased L- arginine levels can help to shed light on the beneficial effects of 17p-estradiol in the vascular system.