Postmenopozal kadınlarda tibolan tedavisi ile sürekli konjuge östrojen ve medroksiprogesteron asetat tedavisinin serum leptin düzeyleri üzerine olan etkilerinin karşılaştırılması

Abstract

58 ÖZET 1994 yılında Friedman laboratuarında leptinin keşfinden beri bu konuda 300'ün üzerinde bildiri yayınlanmıştır ve bilimin tamamında en önemli aktif araştırma alanlarından birini oluşturmuştur. Leptin vücutta pek çok farklı dokuyu etkileyen pleotrofik bir hormon olarak görülmektedir. Obezite gerıinin (pb geni) bir ürünü olan leptin yağ dokusu hücreleri tarafından sentezlenip, yağ dokusundaki enerji depolarının miktarından beyni haberdar eder. Böylelikle vücut yağ miktarının kontrol ve düzenlenmesinde rol oynar. Şimdiki pek çok çalışma insanlarda dolaşımdaki leptin seviyelerinin VKİ ve vücut yağ yüzdesi gibi obezite ölçümleri ile direkt ilişkili olduğunu göstermiştir. Bu çalışmalar, yağ dokusunda sentezlenerek dolaşıma verilen leptinin beyindeki doygunluk merkezini etkilediğini, vücut yağ dokusu kitlesini ve vücut ağırlığını düzenlediğini düşündürmüştür. Ancak bazı şişman insanlarda, şişman olan ob/ob farelerin tersine, leptin düzeylerinin yüksek olarak saptanması, şişmanlarda leptinin etkisinin yetersiz olduğunu yada bir direncin var olabileceğini akla getirmiştir. Böylece şişman insanlarda yağ dokusu kitlesi arttıkça leptin sentezi artmakta ancak doygunluk merkezi leptine duyarsız olduğu için artmış yiyecek alımı sürmekte ve yine yağ dokusu kitlesi ve leptin sentezi artmaktadır (12`14>. Leptinin üretimi, sadece yağ dokusu miktarına bağlı değildir aynı zamanda metabolik hormonlar, farmakolojik ajanlar, vücudun enerji gereksinimi de bu olayda önemli rol oynar. Leptinin vücut ağırlığı ve metabolizmayı kontrol etmesi yarımda nöroendokrin, üreme ve hemopoetik sistemi uyarıcı etkileri de vardır. Bu yeni hormon hipotalamus-hipofiz-gonadal aksının her seviyesinde karmaşık etkileşimlerle normal fizyolojide önemli bir rol oynayıp, üreme sistemi ile enerji üreten sistem arasında bir bağ oluşturmaktadır. Leptin fazlalığı, eksikliği veya rezistansı anormal üreme fonksiyonuna neden olabilir. Deney hayvanlarmda ve in vitro olarak, östrojenlerin leptin salınımını regüle ettiği gözlemlenmişi ve bu sayede hem menstrüel siklusta leptindeki artış*71'72) hem de leptinin kadınlarda erkeklerden daha fazla oluşunun nedeni izah edilebilmiştir (35>73>74)o Menopozda HT'ye uyum gün geçtikçe azalmaktadır. Hastaların tedaviyi bırakmadaki ana nedeni uterin kanama olmasına rağmen, hastaların inandığı; HT'nin59 vücut ağırlığını arttırdığıdır. Vücut ağırlığı ve yağ kitlesi, menopozda artış gösterme eğilimindedir. Ayrıca, menopozal periyotta yağ dağılımmda gynoid paternden android paterne doğru değişiklik meydana gelir ve HT'nin de bu değişimi önleyebileceği düşünülmektedir *107). Böylelikle östrojen tedavisi vücut ağırlığım kontrol ederek postmenopozal kadınlarda obezite ile ilişkili komplikasyonların azalmasına yardımcı olabilir. Leptin konsantrasyonları üzerine menopozal durumun ve HT'nin etkisi hala iyi anlaşılamamıştrr. Kimi araştırmacılar değişiklik olmadığını söylerken (114>115) diğerleri arttığım yada azaldığım savunmaktadırlar (116'117)` Bu farklılıkların olası nedenlerinin, çalışılan bireylerin sayılarındaki, istatistiksel analizlerdeki, çalışma dizaynlarmdaki ve vücut yağ kitlesi ölçümlerindeki farklılıklardan kaynaklanabileceği düşünülmektedir. Adipoz dokuda östrojen reseptörlerinin varlığı uzun yıllardır bilinmektedir (165~167). Belki de bu yüzden östrojen leptin regülasyonunda önemli bir rol oynamaktadır. Erkeklerde kadınlara oranla daha az leptin seviyeleri olduğu bilinmektedir, bu da kadınlarda kısmen artmış yağ depolan ile açıklanabilir (168). Bu prospektif kontrollü çalışmada leptin seviyelerinin VKÎ ve vücut yağ kompozisyonları ile pozitif korele olduğunu tespit ettik. Altı aylık takip sonrasında ise kontrol grubunda ve Tibolon grubunda serum leptin seviyelerinin azaldığı, bu azalışın Tibolon grubunda kontrol grubuna oranla daha fazla olduğu tespit edildi. Kontrol grubundaki düşüşten öncelikle, abdominal yağ dokusundaki artışın ve subkutanöz yağ dokusundaki azalışın, bunun yarımda rölatif olarak artmış olan androjenlerin sorumlu olduğu düşünülmüştür. Tibolon grubunda da hem androjenik etki ile hem de yağlı kitlenin azalması ile leptin seviyelerinin daha da azaldığı kanısına varılmıştır. Kon.E2+MPA grubunda ise serum leptin seviyelerinde artış izlendi. Bu durumdan östrojenin serum leptin regülasyonunda stimulator etkisinin sorumlu olduğu düşünülmüştür. Üstelik her 3 grupta da serum leptin seviyelerindeki bu değişimler VKİ'den bağımsız idi. Ayrıca obez kadınlarda hem serum leptin seviyeleri hem de vücut yağ kompozisyonları obez olmayan kadınlara kıyasla oldukça yüksek tespit edildi. Bu da obezite ile leptin arasındaki ilişkiyi desteklemekte idi. Bizim sonuçlarımız östrojenin leptin üretimini arttırdığı ve60 östrojenin indüklediği bu leptin üretiminin obez kadınlarda daha fazla olduğunu göstermektedir. İlk keşfedildiği 1994 yılından bu yana, leptin regülasyonu ve işlevi hakkında önemli ilerlemeler sağlandı. Tüm bu çalışmaların yardımı ile gelecekte leptin ve leptin reseptörlerinin; farmakolojik manipülasyonları ile hem kilo kontrolü, diyabet ve üreme bozukluklarının tedavisinde hem de menopozun neden olduğu kilo artışı ve buna bağlı gelişen pek çok hastalığın önlenmesinde, yeni bir çağ açabileceği düşünülmektedir.