Nonsendromik konjenital yarık dudak/damak hastalarında metilentetrahidrofolat redüktaz gen polimorfizmin yeri

Abstract

ÖZET Maternal perikonsepsiyonel folik asit suplementasyonu nöral tüp defekti (NTD), nonsendromik dudak ve/veya damak yarık (NS-DDY) gibi orta hat defektlerinin görülme riskini azaltabilir. Bu neden-sonuç ilişkisinde azalmış folat sentezine neden olan metilentetrahidrofolat redüktaz (MTHFR) gen polimorfizmlerinin sorumlu olduğu ileri sürülmüştür. MTHFR variyantların Türk toplumunda orofasiyal yarıklar için risk faktörü olup olmadığını belirlemek amacıyla 56 NS-DDY 1 1 olgu-ebeveyn üçlüsünün MTHFR C677T ve MTHFR A1298C genotipleri incelendi. Elde edilen bilgiler, önceden yapılmış iki çalışmanın kontrol grup verileri ile karşılaştırıldı. Söz konusu allelin ebeveynlerden hasta çocuklarına aktarımları 46 olgu-ebeveyn üçlüsünde transmission disequilbrium testi (TDT) ile analiz edildi. Olgu ve babaların MTHFR C677T mutasyon oranı her iki kontrolden farklı bulunmadı. Bununla birlikte, 677 TT' genotipi taşıyan annelerin, bir kontrole göre, NS-DDY'lı çocuk doğurma açısından 3 kat daha yüksek risk taşıdıkları saptandı (**OR:3.14,P=0.03). Diğer taraftan, NS-DDY olguları arasında 1298'CC genotip sıklığı kontrole göre anlamlı yüksekti (OR:3.91,P=0.02). 'Kombine heterozigotluk' (677CT/1298AC) durumu, annelerin %28'inde gözlenmesine rağmen, kontrole göre anlamlı bulunmadı (OR:2.27,P=0.07). TDT analizi sonucu MTHFR 677 T allel aktarımı için bağlantı eşitsizliği saptanmadı. Bununla birlikte, 1298 'C allelinin hasta çocuklarına aşın aktarıldığı gösterildi (OR:3.66,P=0.001). Bu bulgular, özellikle MTHFR geninin A1298C polimorfizminin, NS-DDY açısından risk olabileceğini göstermektedir. Ayrıca 677 'TT veya 'kombine heterozigot' genotipi taşıyan annelerin malforme çocuk doğurmak açısından riskleri artmıştır. Bu tekrarlama riski normal populasyona önerilen dozdan daha yüksek folik asit suplementasyonu ile düşürülebilir. Anahtar sözcük: nonsendromik dudak ve/veya damak yarığı; MTHFR polimorfizimleri; ıı

ABSTRACT Maternal periconceptional folic acid supplementation may reduce the risk of neural tube defects (NTD), nonsyndromic cleft lip with or without cleft palate (nsCL/P) like midline closure defects. It has been proposed that methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) gene polymorphisms could be responsable for this relationship. MTHFR gene polymorphisms reduce endogen production of the active plazma folate. In order to determine whether MTHFR variants are risk factors for orofacial clefts in Turkish population we designed case-parent triad study. 56 nsCL/P and their parents were genotyped for MTHFR C677T and MTHFR A1298C polymorphisms. Genotype and allele frequencies were compared with 2 control groups used in previous studies. Additionally, the transmission of variant alleles from parents to affected child were analyzed with transmission disequilibrium test (TDT) in 46 case-parent triads. There was no difference for MTHFR C677T mutation frequencies between nsCL/P patients and their fathers compared to both control groups. However, mothers carrying 677'TT genotype had 3 fold higher risk for delivering a nsCL/P child compared to one of the controls (**OR:3.14,P=0.03). On the other side, 1298 'CC genotype frequency was significantly higher in nsCL/P patients compared to controls (OR:3.91,P=0.02). Although the 'combined heterozygosity` (677CT/1298AC) was observed in 28% of mothers, it remained insignificant compared to controls (OR:2.27,P=0.07). TDT analysis for MTHFR 677 T allele transmission showed no linkage disequilibrium. However, TDT analysis for 1298'C allele revealed excess transmission to the affected child (OR:3.62,P=0.001). These findings suggest a possible role of MTHFR A1298C polymorphism particularly, as a risk factor for nsCUP. On the other hand mothers carrying 677 'TT genotype or 'combined heterozygosity showed increased risk for malformed child. The recurrence risk could be 111decreased with higher periconceptional folic acid supplementation than it has been advised for normal population. Key words: nonsyndromic cleft lip with or without cleft palate; MTHFR polymorphisms; IV