Subfertil hastalarda klomifen sitrat ile uygulanan ovulasyon indüksiyonunun over rezervini ölçmeye yarayan testler üzerindeki etkisi

Abstract

57 ÖZET Subfertilite kadınlarda doğurganlık yeteneğinin azalması olarak tanımlanır. Doğurganlık yeteneği yaşla azalmaktadır ve bu azalma over korteksinde bulunan primordial folliküllerin tükenmesine bağlanmaktadır. Artan konsepsiyon yaşı ile birlikte kadınlarda gebe kalma potansiyeli azalmaktadır. Gebe kalabilmeleri için kadınlarda bulunan hormonal mekanizmalar en uygun şekilde çalışmalı, överde bu hormonlara cevap verecek yeteri kadar oosit olmalı ve konseptusun yerleşeceği gelişmiş bir endometrium bulunmalıdır. Artan teknolojik gelişmeler ve yapılan araştırmalar ile birlikte hormonal olaylar denge içinde tutulabilmektedir fakat överde bulunacak oosit sayısı direkt olarak tahmin edilememektedir. Kadınların fekunditesi överlerde bulunan oosit sayısı ile orantılıdır. Bu aşamada överde bulunabilecek total primordial follikülü belirlemek önem kazanmaktadır. Over rezervi kadının reprodüktif potansiyelini gösterir, follikül sayısını ve oositlerin kalitesini yansıtır. Over rezervini ve dolayısıyla kadınların gebe kalma potansiyelini belirlemek için direkt testler bulunmamaktadır. Klomifen sitrat infertil hastalarda ovulasyon indüksiyonu için kullanılan oral olarak aktif zayıf östrojenik etki gösteren bir ajandır. Azalmış ovulasyona sahip veya anovulatuar hastalarda klomifen ile süperovulasyon yapılmaktadır. Östrojenik etkisinden dolayı klomifen nüklear reseptörlere bağlanır fakat östrojenden farklı olarak bu reseptörlere uzun bir süre bağlı kalır. Böylece intrasellüler reseptörlerin konsantrasyonunu değiştirerek hipotalamik aktiviteyi etkiler. Uzun bir süre (haftalar boyunca) reseptörler üzerinde etki gösteren bu ajanın over rezervini nasıl etkilediği henüz tam olarak açıklanamamıştır. Klomifen sitrat ilk 1956 yılında sentezlenip klinik çalışmalar için de 1967 yılında kullanıma sunulmuştur ve o günden beri Ol uygulanacak hastalarda ilk seçenek olarak düşünülen güvenilir bir ajandır. Yeterli ve kaliteli follikül oluşumunu sağlamak amacıyla KS ile tedavi her hasta için bireysel planlanmalıdır. Hasta seçiminde KS indüksiyonuna cevap verecek grup seçilmeye çalışılmalıdır. Bu konuda subfertil hastların OR değerlendirilmeli ve ovulatuar olup olmadıkları belirlenmelidir. Anovulasyon veya oligoovulasyon klomifen tadavisi için en önemli endikasyonlardır. Klomifene cevap vermeyeceği düşünülen hastalar genelde hiperandrojenik, kilolu ve muhtemelen de insulin resistanslı hastalardır. Infertilite tedavisinde amaç infertilitenin sebebini bulmak ve bu sebebe yönelik tedaviyi planlamak olmalıdır. Ayrıca amaç sadece gebelik elde etmek değil, hem gebeliğin elde edilmesine kadar geçen zamanı kısaltmak hem de gebelik elde edildikten sonra bu gebeliğin devamını sağlayarak,58 başarılı bir şekilde canlı doğumun elde edilmesini sağlamak olmalıdır. Tedavi süresinde infertil çiftlere psikolojik ve emosyonel destek sağlanmalı, gerek çocuk sahibi olamamaktan gerekse tedaviden kaynaklanan anksiyeteleri giderilmelidir. Tedavi ve tetkiklerin her aşamasında çiftin bilgilendirilmesi gerekir. Subfertil hastalarda yapılacak olan over rezervi testlerinin araştırılması ve bu testlerin Klomifen sitrat sonrası nasıl değiştiğinin bilinmesi bize hangi şartlarda ve değer aralıklarında ovülasyon indüksiyonu yapılabileceği hakkında bilgi verecektir. KS uygun hastalarda 4-6 siklüs boyunca kullanılmaktadır. İnfertilite tedavisi yapılacak hastalarda tedavi şeklinin belirlenmesi ve elde edilecek başarı şansının tahmini için over ve testislere yönelik bir takım testlerle tedavi öncesi değerlendirmenin yapılması gereklidir. Over rezervi testleri bu testlerden en önemlilerini oluşturmaktadır. KS' nin bu testler üzerindeki etkisi bilinmemektedir, infertilite şikayeti ile başvuran hastaları doğru bilgilendirmek maddi, manevi kaygılarını en aza indirmek ve başarılı sonuçlar elde etmek infertilite üzerine yapılan araştırmaların temelini oluşturmaktadır. Bu fikirden yola çıkarak yaptığımız çalışmanın; KS ile Ol yapılan hastaların seçiminde, yapılacak testlerin değerlendirilmesinde, gebelik açısından prognostik faktörlerin incelenmesinde yararlı olacağını düşündük. Bu prospektif çalışmada toplam 48 subfertil hasta çalışamaya uygun bulunarak değerlendirildi ve OR testleri ölçüldükten sonra KS (50mg Klomen tablet, Koçak) ile ovülasyon indüksiyonu uygulandı KS siklüsun 3-7 günlerde uygulandı ve siklüsun 10. gününden itibaren ultarsonografi ile dominant follikül takibi yapıldı. Siklüs ortasında >18mm en az bir adet dominant follikül ölçüldükten sonra LH artışı sağlamak ve ovulasyonun zamanlamasını belirlemek amacı ile 10000 IU hCG yapıldı. hCG uygulamasından 34-36 saat sonra yıkama sonrası en az 5 milyon hareketli sperm elde edilen vakalara intrauterin inseminasyon uygulandı. Bu hastalardan 8'i (%16,7) gebe kaldı. Gebe kalamayan 23 hastaya KS sonrası siklüsta OR testleri tekrar ölçüldü. Hastaların çalışma içindeki akışı Akış tablosu 1'de özetlenmiştir. Elde edilen veriler paired t-testi ile karşılaştırıldı. Sonuçlara göre OR testlerinden bazal FSH, bazal E2, TOV ve TAF sayısı artmaktadır fakat bu artış anlamlı olarak değerlendirilmemektedir (p>0.05). Bu bilgiler doğrultusunda ilk KS ile Ol ve IUI sonrasındaki siklüsta OR değişmemektedir ve OR testlerinin tekrarlanması gerekmemektedir. 4-6 başarısız KS siklusu sonunda OR testlerindeki değişiklikler henüz araştırılmamıştır ve bu konuda çalışma yapmak gereklidir. Çalışmamızın ikincil sonucu olarak KS ile elde edilen gebeliklerde OR testlerinin prognostik önemi araştırıldı. KS uygulanan ve gebe kalan59 subfertil hastalar (n=8) birinci grup, gebe kalamayan subfertil hastalar (n=40) da ikinci bir grup olarak ele alınarak OR testleri karşılaştırıldı ve ROC eğrileri oluşturuldu. İki grup arasındaki OR testlerinde anlamlı bir fark bulunmadı. Bu sonuca dayanarak KS ile elde edilen gebeliklerde OR testlerinden yaş, bazal FSH ve E2 değerleri, ultrasonografik parametrelerden de TOV ve TAF sayısının gebelikleri predikte etme açısından prognostik faktör olarak kullanılamıyacakları sonucunu elde ettik. Fakat kesin bir sonuç belirtmek için daha geniş ve karşılaştırılmalı çalışmalara ihtiyaç vardır.